เอ็นโดเทลิน

บทบาททางชีวภาพ

ตามที่ตัวมันเองแนะนำ endothelin เป็นตระกูลเปปไทด์ที่หลั่งโดยเซลล์บุผนังหลอดเลือด การกระทำของพวกเขาทำให้หลอดเลือดตีบและความดันโลหิตสูงอย่างเห็นได้ชัด

สรีรวิทยาของเยื่อบุโพรงมดลูก

เมื่อรวมกันแล้ว เซลล์บุผนังหลอดเลือดจะประกอบขึ้นเป็นเยื่อบุชั้นในสุดของหลอดเลือด ดังนั้นจึงเป็นตัวแทนขององค์ประกอบสัมผัสระหว่างเลือดกับผนังหลอดเลือด อินเทอร์เฟซนี้ ซึ่งครั้งหนึ่งเคยถูกมองว่าเป็นเพียงสารเคลือบ ปัจจุบันถูกอธิบายว่าเป็นอวัยวะที่แท้จริง มีพลังและซับซ้อน ในบรรดาสารที่รู้จักกันดีที่สุดที่หลั่งโดย endothelium ประมาณ 3 กิโลกรัมที่มีอยู่ในสิ่งมีชีวิตทั่วไป เราจำได้ว่า:

• ไนตริกออกไซด์: ก๊าซที่ปล่อยออกมาอย่างรวดเร็วเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าขยายหลอดเลือดต่างๆ และหยุดทำงานภายในไม่กี่วินาที มันออกแรง "การขยายหลอดเลือดและทำให้ความดันโลหิตตกและยับยั้งการผลิต ET-1
• Endothelin (ET-1): เปปไทด์ที่มีการบีบตัวของหลอดเลือด จึงทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตสูง ซึ่งเกิดขึ้นอย่างช้าๆ และคงอยู่นานตั้งแต่นาทีถึงชั่วโมงการสังเคราะห์ของมันยังดูเหมือนว่าจะเพิ่มการสังเคราะห์ของไนตริกออกไซด์ ซึ่งจะช่วยลดการหดตัวของหลอดเลือดที่เกิดจาก "เอนโดเทลินที่มีผลการปรับสมดุล
• Prostacyclines (PGI2): ยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือดและทำหน้าที่เป็นยาขยายหลอดเลือด

โดยปกติจะมีความสมดุลระหว่างปัจจัยการหดตัวของหลอดเลือดและการขยายตัวของหลอดเลือด แต่เมื่อสังเคราะห์เอ็นโดเทลินในปริมาณที่มากเกินไป จะทำให้เกิดความดันโลหิตสูงและโรคหัวใจ

ปัจจุบันรู้จักไอโซฟอร์มของ endothelin สามตัว:

Endothelin-1 (ET-1) เป็นเปปไทด์ของกรดอะมิโน 21 ชนิด: เป็นไอโซฟอร์มหลักเดียวหรือในกรณีใด ๆ ที่สังเคราะห์โดย endothelium แยกได้เป็นครั้งแรกโดย Yanagisawa ในปี 1988 นอกจากนี้ยังสังเคราะห์ในระดับที่น้อยกว่า โดยกล้ามเนื้อเรียบ จากลำไส้และต่อมหมวกไตและในปริมาณที่ดีเช่นกันจากไตและสมอง

ET-2 และ ET-3 endothelins เป็นเปปไทด์แทน ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโน 21 ชนิดเสมอ สังเคราะห์ในบริเวณอื่นของร่างกาย: ET-2 มีการกระจายอย่างกว้างขวางน้อยกว่ามากและส่วนใหญ่มีอยู่ในไตและลำไส้ ET-3 เข้มข้นในสมอง ปอด ลำไส้ และต่อมหมวกไต

การสังเคราะห์และหน้าที่ทางชีวภาพ

การสังเคราะห์ ET-1 ซึ่งแสดงเป็นแผนผังนั้นซับซ้อนมาก โดยเริ่มจากโมเลกุลสารตั้งต้นขนาดใหญ่ พรีโพรเอนโดเทลินซึ่งผ่านชุดของเอ็นไซม์แทรกแซงที่ลดลงก่อนเป็น "บิ๊กเอนโดเทลิน" (บิ๊กอีที) และจากนั้น - โดยการกระทำของ "เอ็นไซม์การแปลงเอ็นไซม์ (ECE-1 หรือ ECE-1) เอ็นไซม์แปลงเอนโดเทลิน) - ถึง Endothelin 1 (ET-1)

การสังเคราะห์เอ็นโดเทลิน -1 ถูกกระตุ้นโดยปัจจัยหลายอย่างด้วยการบีบรัดของหลอดเลือด ซึ่งปล่อยออกมาในระหว่างการบาดเจ็บหรือสภาวะอักเสบ

thrombin, angiotensin II, catecholamines, vasopressin, bradykinin, hypoxia, ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (interleukin-1, Tumor Necrosis Factor-α)

ในขณะที่มันถูกยับยั้งโดย:

ไนตริกออกไซด์, เนทริยูเรติกเปปไทด์, เฮปาริน, PGE2, PGI2, ความเค้นคืบสูง

ฟังก์ชั่น

นอกจากคุณสมบัติการหดตัวของหลอดเลือดที่ทรงพลังแล้ว โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่มุ่งไปที่หลอดเลือดหัวใจ ไต และสมองที่มี "ความเข้มข้นมากกว่า angiotensin 10 เท่า - endothelin 1 ยังดำเนินการ":

• inotropic บวกในหัวใจ (เพิ่มพลังการหดตัว)
• การกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยมีผลทำให้เกิดไมโทเจนิกต่อเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด
• โมดูเลเตอร์ของกิจกรรมของระบบความเห็นอกเห็นใจและระบบ renin angiotensin

ความสำคัญทางคลินิก

ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ความเข้มข้นของเลือดของ ET-1 ค่อนข้างต่ำ และในกรณีใด ๆ ก็ตามที่ต่ำกว่าความสามารถในการออกแรงบีบตัวของหลอดเลือด ดังนั้น endothelin จึงมีบทบาทสำคัญในการรักษาน้ำเสียงของหลอดเลือดพื้นฐานโดยทำหน้าที่ประสานกับผู้อื่น ปัจจัย .

นอกจากความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้นแล้ว entothelin-1 ยังมีบทบาทสำคัญในการอักเสบและการเกิดหลอดเลือด อันที่จริง อัตราของ endothelin ในพลาสมาเพิ่มขึ้นอย่างมากในระหว่างที่เกิดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดอย่างรุนแรง เช่น ภาวะช็อกจากโรคหัวใจ หัวใจวายเฉียบพลัน โรคหัวใจ การผ่าตัดใหญ่ และ การปลูกถ่ายตับ

• ความเข้มข้นของ ET ในพลาสมาจะสูงสุดในระยะแรกของกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันและค่อยๆ ลดลงในชั่วโมงต่อๆ ไป
• ในกรณีของกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันที่ซับซ้อน ค่าเอ็นโดเทลินยังคงสูงขึ้นแม้เป็นเวลาหลายวัน

ในฐานะที่เป็นตัวบ่งชี้ในห้องปฏิบัติการ ระดับเอ็นโดเทลิน-1 จึงดูเหมือนเป็นสัดส่วนผกผันกับเวลาการอยู่รอดของผู้ป่วย (ยิ่งสูงและต่อเนื่องมาก อาการของผู้ป่วยก็จะยิ่งรุนแรงขึ้น):

ระดับ Endothelin-1 จะเพิ่มขึ้นเมื่อมี:

• ความดันโลหิตสูงในปอด
• หัวใจล้มเหลว
• ไตล้มเหลว
• ไตขาดเลือด
• โรคตับแข็งและน้ำในช่องท้อง

ในขณะที่มีความดันโลหิตสูงในหลอดเลือด ข้อมูลการทดลองค่อนข้างไม่สอดคล้องกัน มากจนโดยทั่วไประดับเอ็นโดเทลินจะเทียบได้กับระดับที่พบในผู้ป่วยที่มีภาวะปกติ อย่างไรก็ตาม โดยทั่วไปแล้ว ระดับ ET-1 จะสูงกว่าในผู้ที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงที่เป็นโรคขั้นสูง ซึ่งอาจเนื่องมาจากภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูง

ตัวรับเอนโดเทลิน

ในการดำเนินการ เอนโดเทลินโต้ตอบกับรีเซพเตอร์ชนิดย่อยอย่างน้อยสองชนิด:

• อายุ:
  • HYPERTENSIVE EFFECT → vasoconstriction, เพิ่มแรงหดตัวของหัวใจและความเข้มข้นของ aldosterone ในเลือด, โดยมีผลให้โซเดียมคงอยู่
  • ความสัมพันธ์สูงสำหรับ ET-1 และในระดับที่น้อยกว่าสำหรับ ET-2
  • ส่วนใหญ่แสดงที่ระดับกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด
• ET-B:
  • ผลกระทบต่อความดันเลือดต่ำ → การกระตุ้นของตัวรับเหล่านี้ - รองจากการเพิ่มขึ้นของการผลิตไนตริกออกไซด์ - กระตุ้นการขยายตัวของหลอดเลือดโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อปรับ (หน่วง) ผลการหดตัวของหลอดเลือดและ mitogenic ของเอนโดเทลิน
  • ความสัมพันธ์ที่เท่าเทียมกันสำหรับสามไอโซฟอร์ม
  • แสดงออกส่วนใหญ่ในเซลล์เนื้อเยื่อบุผนังหลอดเลือดและเรียบ

มีการเสนอการมีอยู่ของตัวรับประเภทที่สามด้วย

• ET-C:
  • ผลกระทบความดันเลือดต่ำ
  • ความสัมพันธ์สูงสำหรับ ET-3
  • ส่วนใหญ่แสดงออกในระบบประสาท

Endothelin และยาลดความดันโลหิต

หลังจากที่ได้ชี้แจงบทบาททางชีววิทยาของเอนโดเทลินแล้ว อย่างน้อยก็ในวงกว้าง ความพยายามของนักวิจัยมุ่งเน้นไปที่การสังเคราะห์ยาที่สามารถขัดขวางการจับกับตัวรับ ET-A หรือลดการสังเคราะห์โดยการปิดกั้นการทำงานของเอนไซม์ ECE-1 (เอ็นไซม์แปลงเอนโดเทลิน); ในทั้งสองกรณี วัตถุประสงค์ของยาคือเพื่อยกเลิก vasoconstrictor และทำให้ความดันโลหิตสูง ผลของ endothelin ดังนั้นจึงได้รับยาที่มีประโยชน์มากในการรักษาความดันโลหิตสูงและในการป้องกันภาวะแทรกซ้อนโดยเฉพาะในไต

ยาที่เพิ่งเข้ารับการบำบัดคือ bosentan ซึ่งเป็นคู่อริคู่ของตัวรับ ETa และ ETB ที่รับประทานและใช้ในการรักษาความดันโลหิตสูงในปอด ยาอื่น ๆ เช่น ambrisentan และ sitaxentan ทำหน้าที่เป็นตัวรับตัวรับแบบเลือกอายุ