อาการซึมเศร้าและสารสื่อประสาท
อาการซึมเศร้าเป็นภาวะทางจิตเวชที่ร้ายแรงซึ่งส่งผลกระทบต่อคนจำนวนมาก มันเกี่ยวข้องกับอารมณ์ จิตใจ และร่างกายของผู้ป่วยที่รู้สึกสิ้นหวังและประสบกับความรู้สึกสิ้นหวัง ไร้ประโยชน์ และหมดหนทาง
สารสื่อประสาทถูกสังเคราะห์ขึ้นภายในปลายประสาทพรีไซแนปติก เก็บไว้ในถุงน้ำ และในที่สุดก็ถูกปล่อยออกมาในผนังซินแนปติก (ช่องว่างระหว่างปลายประสาทพรีไซแนปติกและเส้นประสาทโพสต์ไซแนปติก) เพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าบางอย่าง
เมื่อปล่อยออกจากแหล่งสะสมแล้ว โมโนเอมีนจะมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับของพวกมันเอง - ทั้งพรีไซแนปติกและโพสซินแนปติก - เพื่อดำเนินกิจกรรมทางชีวภาพของพวกมัน
ด้วยวิธีนี้การส่งผ่านแรงกระตุ้นของเส้นประสาทจากเซลล์ประสาทหนึ่งไปยังอีกเซลล์หนึ่งจึงเป็นไปได้
หลังจากปฏิบัติหน้าที่แล้ว โมโนเอมีนจะถูกลำเลียงโดยผู้ขนส่งเฉพาะและนำกลับเข้าสู่การสิ้นสุดของเส้นประสาทพรีไซแนปติก
ณ จุดนี้ monoamine oxidase (หรือ MAO) เข้าไปแทรกแซง ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่รับผิดชอบในการเผาผลาญและการย่อยสลายของโมโนเอมีน
สารยับยั้งโมโนมีนออกซิเดส (หรือ MAOIs) สามารถปิดกั้นเอนไซม์เหล่านี้ได้ ด้วยวิธีนี้พวกเขาเพิ่มความเข้มข้น - และด้วยเหตุนี้กิจกรรม - ของสารสื่อประสาท monoaminergic การเพิ่มขึ้นนี้ทำให้พยาธิสภาพซึมเศร้าดีขึ้น
ประวัติศาสตร์
การค้นพบ MAOI เกิดขึ้นโดยบังเอิญด้วยการพัฒนาอนุพันธ์ของยาที่ใช้ในการรักษาวัณโรค isoniazid (hydrazide of nicotinic acid)
Hyproniazid - โครงสร้างทางเคมี
อะนาลอกแรกของ isoniazid ที่สังเคราะห์ได้คือ "ไอโปรเนียซิด. ในระหว่างขั้นตอนการทดลองทางคลินิกของอนุพันธ์นี้ อารมณ์ดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในผู้ป่วยที่เป็นวัณโรค อย่างไรก็ตาม พบว่า iproniazid เป็นพิษต่อตับในปริมาณที่ใช้ในการรักษาที่จำเป็นเพื่อให้ได้ทั้ง "ฤทธิ์ต้านวัณโรคและ" ยากล่อมประสาท
อย่างไรก็ตาม การค้นพบฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของ iproniazid ทำให้เกิดแรงกระตุ้นในการค้นหาสารยับยั้ง monoamine oxidase ตัวใหม่ แรงกระตุ้นนี้นำไปสู่การสังเคราะห์อนุพันธ์ของไฮดราซีนและอนุพันธ์ที่ไม่ใช่ไฮดราซีนที่มีความเป็นพิษต่ำกว่าไอโปรเนียซิด
การจัดหมวดหมู่
การจำแนกประเภทของสารยับยั้ง monoamine oxidase สามารถทำได้โดยพื้นฐานในสองวิธี
ส่วนย่อยแรกเป็นส่วนที่แบ่ง MAOI ออกเป็น:
- อนุพันธ์ของไฮดราซีนเช่น ฟีเนลิซีน;
- อนุพันธ์ที่ไม่ใช่ไฮดราซีนเช่น ทรานิซิลโพรมิน คลอจิลีน และเซลิกิลีน
การจำแนกประเภทที่สองคือดำเนินการบนพื้นฐานของการคัดเลือกหรือไม่ต่อไอโซฟอร์มต่างๆ ของโมโนเอมีนออกซิเดส
อันที่จริง เป็นที่รู้จักกัน 2 ไอโซฟอร์มของ MAO คือ monoamine oxidase type A (MAO-A) และประเภท B (MAO-B)
MAO-A และ MAO-B มีความเฉพาะเจาะจงต่อสารตั้งต้นบางชนิดและการกระจายตัวที่แตกต่างกันภายในเนื้อเยื่อของสิ่งมีชีวิต จากส่วนย่อยนี้ เราจึงสามารถแยกแยะได้:
- สารยับยั้ง MAO ที่ไม่ได้คัดเลือกและไม่สามารถย้อนกลับได้, เช่น phenelzine และ tranicylpromin;
- สารยับยั้ง MAO-A ที่เลือกได้เช่น มอโคลเบไมด์;
- สารยับยั้ง MAO-B ที่เลือกได้เช่น เซเลกิลีน อย่างไรก็ตาม ยานี้ไม่ค่อยใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้า แต่ในการรักษาโรคพาร์กินสันซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการส่งผ่านโดปามีนจากส่วนกลางที่ลดลงในบริเวณ nigrostriatal
กลไกการออกฤทธิ์
โมโนเอมีนออกซิเดสเป็นเอนไซม์ที่พบในเนื้อเยื่อเส้นประสาท ตับ และปอดเป็นหลัก
หน้าที่ของพวกเขาคือเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันดีอะมิเนชัน (เช่น การกำจัดหมู่อะมิโน) ของซับสเตรตภายในบางชนิด (โมโนเอมีน) รวมถึงอะดรีนาลีน นอราดรีนาลีน เซโรโทนิน โดปามีน ไทรามีน และฟีนิลเอทิลเอมีน
ดังที่ได้กล่าวมาแล้ว โมโนเอมีนออกซิเดสสองไอโซฟอร์มเป็นที่รู้จักกันว่า MAO-A และ MAO-B ซึ่งมีความจำเพาะต่อโมโนเอมีนเฉพาะและการกระจายในเนื้อเยื่อต่างๆ
- MAO-A นั้นคัดเลือกมาอย่างดีสำหรับการเผาผลาญของ norepinephrine และ serotonin
- ในทางกลับกัน MAO-B แสดงให้เห็นถึงการคัดเลือกที่มากขึ้นสำหรับการเผาผลาญของ tyramine และ dopamine
โมโนเอมีนอื่นๆ ถูกเผาผลาญโดยไอโซฟอร์มทั้งสองโดยไม่มีการเลือกจำเพาะเจาะจง
กลไกการออกฤทธิ์ของ MAOI นั้นเหมือนกันเสมอโดยไม่คำนึงถึงชนิดของเอนไซม์ไอโซฟอร์มที่ถูกยับยั้ง ยาเหล่านี้สามารถยับยั้ง monoamine oxidase ที่ป้องกันการเผาผลาญและการเสื่อมสภาพของ monoamines ภายนอก
หากโมโนเอมีนไม่ถูกเผาผลาญ ความเข้มข้นของโมโนเอมีนจะเพิ่มขึ้น ดังนั้นกิจกรรมทางชีวภาพของพวกมันก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน สิ่งนี้นำไปสู่การปรับปรุงในทางพยาธิวิทยาซึมเศร้า
อย่างไรก็ตาม ก่อนดำเนินการทางเภสัชวิทยา MAOI อาจต้องมีระยะเวลาแฝงแรกตั้งแต่สองสามวันถึงสองสามเดือน
ในทางกลับกัน เมื่อถูกกระตุ้น ฤทธิ์ของยากล่อมประสาทสามารถคงอยู่ได้นานหลายสัปดาห์หลังจากการหยุดชะงักของการรักษา
