MABTHERA - แผ่นพับแพ็คเกจ - แผ่นพับ
หลัก / แผ่นพับ / 2021

Mabthera - แผ่นพับแพ็คเกจ




ข้อบ่งชี้ ข้อห้าม ข้อควรระวังสำหรับการใช้งาน ปฏิกิริยา คำเตือน ปริมาณและวิธีการใช้ ผลที่ไม่พึงประสงค์ อายุการเก็บรักษาและการเก็บรักษา

สารออกฤทธิ์: Rituximab

MabThera 100 มก. เข้มข้นสำหรับสารละลายสำหรับการแช่

เม็ดมีดแพ็คเกจ Mabthera มีจำหน่ายสำหรับขนาดบรรจุภัณฑ์:
  • MabThera 100 มก. เข้มข้นสำหรับสารละลายสำหรับการแช่
  • MabThera 500 มก. เข้มข้นสำหรับสารละลายสำหรับการแช่
  • MabThera 1400 mg solution สำหรับฉีดเข้าใต้ผิวหนัง

เหตุใดจึงใช้ Mabthera? มีไว้เพื่ออะไร?

MabThera คืออะไร

MabThera มีสารออกฤทธิ์ 'rituximab' ซึ่งเป็นโปรตีนชนิดหนึ่งที่เรียกว่า 'monoclonal antibody' ซึ่งจับกับพื้นผิวของเซลล์เม็ดเลือดขาวโดยเฉพาะที่เรียกว่า B lymphocytes เมื่อ rituximab จับกับพื้นผิวของเซลล์เหล่านี้จะฆ่าพวกมัน

MabThera ใช้ทำอะไร

MabThera สามารถใช้รักษาอาการต่างๆ มากมายในผู้ใหญ่ แพทย์ของคุณอาจกำหนดให้ MabThera รักษา:

ก) มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กินเป็นโรคของเนื้อเยื่อน้ำเหลือง (ส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกัน) ที่เกี่ยวข้องกับบีลิมโฟไซต์ ซึ่งเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดพิเศษ

MabThera สามารถให้เป็นยาเดี่ยว (เพียงอย่างเดียว) หรือร่วมกับยาอื่น ๆ ที่เรียกว่า 'เคมีบำบัด'

ในผู้ป่วยที่การรักษาได้ผล สามารถใช้ MabThera เป็นยาบำรุงรักษาได้เป็นเวลา 2 ปีหลังจากเสร็จสิ้นการรักษาเบื้องต้น

b) มะเร็งเม็ดเลือดขาวน้ำเหลืองเรื้อรัง

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง (CLL) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวในผู้ใหญ่ที่พบได้บ่อยที่สุด CLL เกี่ยวข้องกับลิมโฟไซต์โดยเฉพาะ เซลล์บี ซึ่งมีต้นกำเนิดในไขกระดูกและเติบโตเต็มที่ในต่อมน้ำเหลือง ผู้ป่วยที่มี CLL มีเซลล์ลิมโฟไซต์ผิดปกติมากเกินไปจนกลายเป็น สะสมในไขกระดูกและเลือดเป็นหลัก การเพิ่มขึ้นของ B lymphocytes ที่ผิดปกติเหล่านี้เป็นสาเหตุของอาการที่คุณอาจมี MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดจะทำลายเซลล์เหล่านี้ซึ่งจะค่อยๆ ขับออกจากร่างกายโดยกระบวนการทางชีววิทยา

ค) ข้ออักเสบรูมาตอยด์

MabThera ใช้รักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์เป็นโรคที่ส่งผลต่อข้อต่อ เซลล์เม็ดเลือดขาว B รับผิดชอบต่ออาการบางอย่างที่คุณมี MabThera ใช้ในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในผู้ที่ลองใช้ยาอื่นแต่หยุดทำงาน ทำงานได้ไม่ดีพอ หรือเกิดผลข้างเคียง มักใช้ยา MabThera ร่วมกับยาอื่นที่เรียกว่า methotrexate MabThera ช่วยชะลอความเสียหายของข้อต่อที่เกิดจากโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ และเพิ่มความสามารถในการทำกิจกรรมประจำวันตามปกติ

การตอบสนองที่ดีที่สุดต่อ MabThera พบได้ในผู้ที่มีผลตรวจเลือดเป็นบวกสำหรับ rheumatoid factor (RF) และ/หรือ anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) การทดสอบทั้งสองมักมีผลบวกในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และช่วยยืนยันการวินิจฉัย

d) Granulomatosis กับ polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์

MabThera ใช้สำหรับกระตุ้นการให้อภัยของ granulomatosis ด้วย polyangiitis (เรียกอย่างเป็นทางการว่า Wegener's disease) หรือ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์ร่วมกับ glucocorticoids Granulomatosis กับ polyangiitis และ microscopic polyangiitis เป็นสองรูปแบบของการอักเสบของหลอดเลือดที่ส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อปอดและไต แต่ก็สามารถส่งผลกระทบต่ออวัยวะอื่นๆ ได้เช่นกันบีลิมโฟไซต์มีส่วนทำให้เกิดอาการเหล่านี้

ข้อห้าม เมื่อไม่ควรใช้ Mabthera

อย่าใช้ MabThera:

  • หากคุณแพ้ rituximab โปรตีนอื่น ๆ ที่คล้ายกับ rituximab หรือส่วนผสมอื่น ๆ ของยานี้ (ระบุไว้ในหัวข้อที่ 6);
  • หากคุณมี "การติดเชื้อรุนแรง
  • ถ้าระบบภูมิคุ้มกันของคุณอ่อนแอ
  • หากคุณมีภาวะหัวใจล้มเหลวอย่างรุนแรงหรือเป็นโรคหัวใจที่ไม่สามารถควบคุมได้อย่างรุนแรง และมีโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ แกรนูโลมาโตซิสที่มีโพลิแองจิอักเสบหรือโพลิแองจิอักเสบจากกล้องจุลทรรศน์

อย่าใช้ MabThera หากข้อใดข้อหนึ่งข้างต้นตรงกับคุณ หากคุณไม่แน่ใจ ให้ปรึกษาแพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาล ก่อนที่คุณจะได้รับ MabThera

ข้อควรระวังในการใช้งาน สิ่งที่คุณต้องรู้ก่อนรับประทานแม็บเธอรา

พูดคุยกับแพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาล ก่อนที่คุณจะได้รับ MabThera:

  • หากคุณเคยติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีมาก่อนหรือตอนนี้อาจเป็นได้ เช่นเดียวกับในบางกรณีที่ MabThera อาจทำให้ไวรัสตับอักเสบบีกลับมาทำงานอีกครั้ง ซึ่งพบได้น้อยมาก อาจถึงแก่ชีวิตได้ ผู้ป่วยที่มีประวัติติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีจะได้รับการตรวจสอบอย่างใกล้ชิดโดยแพทย์เพื่อหาสัญญาณของการติดเชื้อนี้
  • หากคุณเคยมีปัญหาเกี่ยวกับหัวใจ (เช่น หลอดเลือดหัวใจตีบ ใจสั่น หรือหัวใจล้มเหลว) หรือมีปัญหาในการหายใจ

หากข้อใดข้อหนึ่งข้างต้นตรงกับคุณ (หรือหากคุณไม่แน่ใจ) ให้ปรึกษาแพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาล ก่อนที่คุณจะให้ MabThera แพทย์ของคุณอาจต้องให้ความสนใจเป็นพิเศษกับคุณในขณะที่ใช้ MabThera

หากคุณมีโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ แกรนูโลมาโตซิสที่มีโพลิแองจิอักเสบหรือโพลิแองจิอักเสบด้วยกล้องจุลทรรศน์ให้ปรึกษาแพทย์ของคุณ

  • หากคุณคิดว่าคุณติดเชื้อแม้จะไม่รุนแรงเท่าไข้หวัดก็ตาม เซลล์ที่ได้รับผลกระทบจาก MabThera จะใช้ในการต่อสู้กับการติดเชื้อและคุณต้องรอจนกว่าการติดเชื้อจะหายไปก่อนจึงจะใช้ยา MabThera แจ้งแพทย์ของคุณด้วยหากคุณเคยติดเชื้อหลายครั้งหรือหากคุณติดเชื้อรุนแรง
  • หากคุณคิดว่าจำเป็นต้องฉีดวัคซีนในอนาคตอันใกล้นี้ รวมถึง วัคซีนที่จำเป็นในการเดินทางไปประเทศอื่น ๆ ไม่ควรให้วัคซีนบางชนิดในเวลาเดียวกันกับ MabThera หรือในช่วงหลายเดือนหลังจากรับประทาน MabThera แพทย์ของคุณจะพิจารณาว่าคุณสามารถฉีดวัคซีนใดๆ ก่อนรับประทานแมบเธราได้หรือไม่

เด็กและวัยรุ่น

พูดคุยกับแพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาลก่อนให้ยานี้ หากคุณหรือบุตรหลานของคุณอายุต่ำกว่า 18 ปี เนื่องจากขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลมากมายเกี่ยวกับการใช้ MabThera ในเด็กและวัยรุ่น

ปฏิกิริยา ยาหรืออาหารชนิดใดที่อาจเปลี่ยนผลของแม็บเธอรา

แจ้งให้แพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาลทราบหากคุณกำลังรับประทาน หรือกำลังใช้ยาอื่นๆ อยู่ หรืออาจกำลังใช้ยาอื่นๆ รวมทั้งยาที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์และสมุนไพร เนื่องจาก MabThera อาจส่งผลต่อวิธีการทำงานของยาบางชนิดและในทางกลับกัน

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง บอกแพทย์ของคุณ:

  • หากคุณกำลังใช้ยาเพื่อรักษาความดันโลหิตสูง คุณอาจถูกขอให้หยุดใช้ยาเหล่านี้เป็นเวลา 12 ชั่วโมงก่อนรับประทาน MabThera เนื่องจากบางคนมีความดันโลหิตลดลงขณะรับประทาน MabThera;
  • หากคุณเคยกินยาที่ส่งผลต่อระบบภูมิคุ้มกัน เช่น เคมีบำบัดหรือยากดภูมิคุ้มกัน

หากข้อใดข้อหนึ่งข้างต้นตรงกับคุณ (หรือหากคุณไม่แน่ใจ) ให้ปรึกษาแพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาลก่อนที่คุณจะได้รับ MabThera

คำเตือน สิ่งสำคัญคือต้องรู้ว่า:

การตั้งครรภ์ ให้นมบุตร และภาวะเจริญพันธุ์

คุณควรแจ้งแพทย์หรือพยาบาลหากคุณกำลังตั้งครรภ์ สงสัยหรือกำลังวางแผนที่จะตั้งครรภ์ เนื่องจาก MabThera สามารถข้ามรกและส่งผลต่อทารกได้

หากมีความเป็นไปได้ที่คุณอาจตั้งครรภ์ คุณและคู่ของคุณจะต้องใช้การคุมกำเนิดอย่างมีประสิทธิภาพระหว่างการรักษาด้วย MabThera และภายใน 12 เดือนหลังจากได้รับการรักษาด้วย MabThera ครั้งสุดท้าย

MabThera สามารถผ่านเข้าสู่น้ำนมแม่ได้ ดังนั้นคุณจึงไม่ควรให้นมบุตรระหว่างการรักษาด้วยยานี้ หรือเป็นเวลา 12 เดือนหลังจากได้รับการรักษาครั้งสุดท้ายด้วย MabThera

การขับรถและการใช้เครื่องจักร

ไม่ทราบว่า MabThera ส่งผลต่อความสามารถในการขับขี่และใช้เครื่องมือหรือเครื่องจักรหรือไม่

ปริมาณและวิธีการใช้ วิธีใช้ Mabthera: Dosage

การบริหาร

แพทย์หรือพยาบาลที่มีประสบการณ์ในการใช้ MabThera จะมอบ MabThera ให้กับคุณ พวกเขาจะติดตามคุณอย่างใกล้ชิดในระหว่างการให้ยานี้เพื่อตรวจหาผลข้างเคียงใดๆ

MabThera จะได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำแบบหยดต่อหยดเสมอ

ยาที่ให้ก่อนการฉีด MabThera แต่ละครั้ง

คุณจะได้รับยาอื่นๆ (ยาก่อนการให้ยา) ก่อนการให้ยา MabThera เพื่อหลีกเลี่ยงหรือลดการเกิดผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น

คุณจะได้รับการบำบัดมากน้อยเพียงใดและบ่อยเพียงใด

ก) หากคุณกำลังรับการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน

  • หากคุณได้รับเพียงมาบเถระ

MabThera จะได้รับสัปดาห์ละครั้งเป็นเวลา 4 สัปดาห์ การรักษาซ้ำด้วย MabThera เป็นไปได้

  • หากคุณได้รับ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัด

คุณจะได้รับ MabThera ในวันเดียวกับที่คุณได้รับเคมีบำบัด โดยทั่วไปการบริหารจะเกิดขึ้นทุก 3 สัปดาห์สูงสุด 8 ครั้ง

  • หากคุณตอบสนองต่อการรักษาได้ดี MabThera อาจได้รับการบำบัดเพื่อการบำรุงรักษาทุกๆ 2 ถึง 3 เดือนเป็นเวลาสองปี ขึ้นอยู่กับการตอบสนองต่อยาของคุณ แพทย์ของคุณอาจเปลี่ยนรูปแบบการบริหารนี้

b) หากคุณกำลังรับการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง

หากคุณได้รับการรักษาด้วย MabThera ร่วมกับเคมีบำบัด คุณจะได้รับการฉีด MabThera ในวันที่ 0 ของรอบที่ 1 จากนั้นวันที่ 1 ของแต่ละรอบรวมเป็น 6 รอบ แต่ละรอบมีระยะเวลา 28 วัน ควรให้เคมีบำบัดหลังจากการฉีด MabThera แพทย์ของคุณจะเป็นผู้ตัดสินใจว่าคุณควรรับการบำบัดแบบประคับประคองควบคู่ไปด้วยหรือไม่

c) หากคุณกำลังรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

รอบการรักษาแต่ละรอบประกอบด้วยการฉีดสองแบบแยกกัน โดยให้ยาในช่วงเวลา 2 สัปดาห์ระหว่างกันและกัน การรักษาซ้ำด้วย MabThera เป็นไปได้ โดยพิจารณาจากสัญญาณและอาการของโรคของคุณ แพทย์จะเป็นผู้ตัดสินใจว่าจะให้หลักสูตรเพิ่มเติมแก่คุณเมื่อใด สิ่งนี้อาจเกิดขึ้นได้ในหลายเดือน

d) หากคุณกำลังรับการรักษา granulomatosis ด้วย polyangiitis หรือ microscopic polyangiitis

การรักษาด้วย MabThera เกี่ยวข้องกับการฉีดสี่ครั้งโดยแยกกันเป็นระยะทุกสัปดาห์ คุณจะได้รับคอร์ติโคสเตียรอยด์โดยการฉีดก่อนเริ่มการรักษาด้วย MabThera แพทย์สามารถเริ่มให้ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ในช่องปากได้ตลอดเวลาเพื่อรักษาสภาพของคุณ

หากคุณมีคำถามเพิ่มเติมเกี่ยวกับการใช้ยานี้ โปรดสอบถามแพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาล

ผลข้างเคียง ผลข้างเคียงของ Mabthera คืออะไร?

เช่นเดียวกับยาทั้งหมด ยานี้สามารถทำให้เกิดผลข้างเคียงได้ แม้ว่าจะไม่ใช่ทุกคนที่ได้รับก็ตาม

ผลข้างเคียงส่วนใหญ่ไม่รุนแรงหรือปานกลาง แต่ในบางกรณีอาจรุนแรงและต้องได้รับการรักษา ปฏิกิริยาเหล่านี้บางอย่างอาจถึงแก่ชีวิตได้ไม่บ่อยนัก

ปฏิกิริยาการแช่

ในระหว่างหรือภายใน 2 ชั่วโมงแรกหลังการฉีดครั้งแรก คุณอาจมีไข้ หนาวสั่น และตัวสั่น ผู้ป่วยบางรายอาจมีอาการปวดบริเวณที่ฉีด พุพอง คันผิวหนัง วิงเวียน อ่อนเพลีย ปวดศีรษะ หายใจลำบาก ลิ้นหรือคอบวม ระคายเคืองหรือน้ำมูกไหล อาเจียน รู้สึกอุ่นหรืออุ่น ใจสั่น หัวใจวายหรือลดลง ในจำนวนเกล็ดเลือด หากคุณมีโรคหัวใจหรือโรคหลอดเลือดหัวใจตีบ ปฏิกิริยาเหล่านี้อาจแย่ลง หากคุณมีอาการเหล่านี้ ให้แจ้งผู้ให้ยาทันที เนื่องจากอาจต้องชะลอหรือหยุดอัตราการให้ยา อาจต้องรักษาเพิ่มเติม เช่น ใช้ยาแก้แพ้หรือยาพาราเซตามอล เมื่ออาการเหล่านี้หาย หรือดีขึ้นสามารถให้ยาต่อได้ ปฏิกิริยาเหล่านี้มีโอกาสน้อยที่จะเกิดขึ้นหลังจากการฉีดยาครั้งที่สอง แพทย์ของคุณอาจตัดสินใจหยุดการรักษาด้วย MabThera หากปฏิกิริยาเหล่านี้รุนแรง

การติดเชื้อ

แจ้งให้แพทย์ทราบทันทีหากคุณมีอาการติดเชื้อ ได้แก่:

  • ไข้, ไอ, เจ็บคอ, แสบร้อนเมื่อปัสสาวะ, รู้สึกอ่อนแอหรือไม่สบาย;
  • สูญเสียความทรงจำ มีปัญหาในการคิด เดินลำบากหรือสูญเสียการมองเห็น สิ่งเหล่านี้อาจเกิดจาก "การติดเชื้อร้ายแรงซึ่งเป็นอันตรายถึงชีวิตได้น้อยมาก (progressive multifocal leukoencephalopathy หรือ PML) คุณอาจพัฒนาการติดเชื้อได้ง่ายขึ้นระหว่างการรักษา ด้วย MabThera
  • สิ่งเหล่านี้มักเป็นหวัด แต่มีกรณีของโรคปอดบวมหรือการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ เงื่อนไขเหล่านี้แสดงอยู่ใน "รายการภายใต้" ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์อื่นๆ "ด้านล่าง

หากคุณกำลังรับการรักษาสำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ คุณจะพบข้อมูลนี้ใน Patient Alert Card ที่แพทย์ของคุณจะมอบให้คุณ สิ่งสำคัญคือ คุณต้องพกการ์ดแจ้งเตือนนี้ติดตัวไปด้วยและแสดงให้สมาชิกในครอบครัวหรือใครก็ตามดู อื่นดูแลเธอ

ปฏิกิริยาทางผิวหนัง

ไม่ค่อยบ่อยนักที่ผิวหนังจะเกิดปฏิกิริยารุนแรงกับตุ่มพอง ซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ อาจเกิดรอยแดงที่ผิวหนังหรือเยื่อเมือก เช่น ภายในปาก บริเวณอวัยวะเพศ หรือเปลือกตา และอาจมีไข้ แจ้งให้แพทย์ทราบทันทีหากคุณมีอาการเหล่านี้

ผลข้างเคียงอื่นๆ

ก) หากคุณกำลังรับการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินหรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรัง

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยมาก (อาจส่งผลกระทบมากกว่า 1 ใน 10 คน):

  • ติดเชื้อแบคทีเรียหรือไวรัส หลอดลมอักเสบ
  • จำนวนเม็ดเลือดขาวต่ำ มีหรือไม่มีไข้ หรือเกล็ดเลือด (เซลล์เม็ดเลือด)
  • คลื่นไส้
  • บริเวณศีรษะล้านบนหนังศีรษะ หนาวสั่น ปวดหัว
  • ภูมิคุ้มกันลดลง - เนื่องจากการลดลงของปริมาณแอนติบอดีบางชนิดที่เรียกว่า 'อิมมูโนโกลบูลิน' (IgG) ในเลือดซึ่งช่วยให้ร่างกายป้องกันตัวเองจากการติดเชื้อ

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 10 คน):

  • การติดเชื้อในเลือด (ภาวะติดเชื้อ), โรคปอดบวม, โรคงูสวัด, หวัด, การติดเชื้อในหลอดลม, การติดเชื้อรา, การติดเชื้อที่ไม่ทราบสาเหตุ, ไซนัสอักเสบ, ไวรัสตับอักเสบบี
  • จำนวนเซลล์เม็ดเลือดแดงต่ำ (โรคโลหิตจาง) จำนวนเซลล์เม็ดเลือดต่ำ
  • อาการแพ้ (แพ้)
  • น้ำตาลในเลือดสูง น้ำหนักลด บวมที่ใบหน้าและร่างกาย ระดับ "เอนไซม์" LDH "ในเลือดสูง ระดับแคลเซียมในเลือดต่ำ
  • ความรู้สึกผิดปกติในผิวหนัง - เช่น ชา, รู้สึกเสียวซ่า, รู้สึกเสียวซ่า, แสบร้อน, ความรู้สึกของผิวหนังที่ยืดออก, ความรู้สึกสัมผัสลดลง
  • รู้สึกกระสับกระส่าย นอนหลับยาก
  • รอยแดงของใบหน้าและบริเวณผิวหนังอื่น ๆ อันเป็นผลมาจากการขยายหลอดเลือด
  • อาการวิงเวียนศีรษะหรือวิตกกังวล
  • น้ำตาไหลเพิ่มขึ้น, ปัญหาท่อน้ำตา, ตาอักเสบ (เยื่อบุตาอักเสบ)
  • ก้องในหูอย่างต่อเนื่อง, ปวดในหู
  • ปัญหาหัวใจ เช่น หัวใจวาย อัตราการเต้นของหัวใจผิดปกติหรือเร็ว
  • ความดันโลหิตสูงหรือต่ำ (ความดันโลหิตลดลงโดยเฉพาะเมื่อยืน)
  • การหดตัวของกล้ามเนื้อในทางเดินหายใจทำให้เกิดการหายใจดังเสียงฮืด ๆ (หลอดลมหดเกร็ง), การอักเสบ, การระคายเคืองในปอด, ลำคอและไซนัส, หายใจถี่, น้ำมูกไหล
  • อาเจียน, ท้องร่วง, ปวดท้อง, ระคายเคืองคอและปากหรือเป็นแผล, ปัญหาการกลืน, ท้องผูก, อาหารไม่ย่อย
  • ความผิดปกติของการกิน: การรับประทานอาหารไม่เพียงพอทำให้น้ำหนักลดลง
  • ลมพิษ, เหงื่อออกเพิ่มขึ้น, เหงื่อออกตอนกลางคืน
  • ปัญหาของกล้ามเนื้อ เช่น กล้ามเนื้อตึง ปวดข้อหรือกล้ามเนื้อ ปวดหลังและคอ
  • ไม่สบายตัวทั่วไป กระสับกระส่ายหรือเหน็ดเหนื่อย ตัวสั่น อาการของไข้หวัดใหญ่
  • ความล้มเหลวของหลายอวัยวะ

ผลข้างเคียงที่ไม่ธรรมดา (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 100 คน):

  • ปัญหาเกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด การผลิตเซลล์เม็ดเลือดแดงลดลง และการทำลายเซลล์เม็ดเลือดแดงที่เพิ่มขึ้น (ภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดจาง) บวมหรือขยายของต่อมน้ำเหลือง
  • อารมณ์ต่ำและหมดความสนใจหรือมีความสุขในการทำกิจกรรม, ประหม่า
  • ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับรสชาติ - เช่น การเปลี่ยนแปลงในความรู้สึกของรสชาติ
  • ปัญหาหัวใจ - เช่นอัตราการเต้นของหัวใจช้าหรือเจ็บหน้าอก (โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ)
  • หอบหืด ออกซิเจนเข้าสู่อวัยวะไม่เพียงพอ
  • ท้องอืดท้องเฟ้อ

ผลข้างเคียงที่หายากมาก (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 10,000 คน):

  • การเพิ่มจำนวนระยะสั้นของแอนติบอดีบางชนิด (immunoglobulins - IgM) ในเลือดการเปลี่ยนแปลงทางเคมีในเลือดเนื่องจากการสลายของเซลล์มะเร็งที่กำลังจะตาย
  • ทำอันตรายต่อเส้นประสาทแขนขา อัมพาตใบหน้า
  • หัวใจล้มเหลว
  • การอักเสบของหลอดเลือด รวมทั้งอาการทางผิวหนัง
  • ระบบหายใจล้มเหลว
  • ความเสียหายต่อผนังลำไส้ (การเจาะ)
  • ปัญหาผิวรุนแรงพุพองอาจถึงตายได้ อาจเกิดรอยแดงที่ผิวหนังหรือเยื่อเมือก เช่น ภายในปาก อวัยวะเพศ หรือเปลือกตา และอาจมีไข้
  • ไตล้มเหลว
  • สูญเสียการมองเห็นอย่างรุนแรง

ไม่ทราบ (ไม่ทราบความถี่ที่ผลข้างเคียงเหล่านี้เกิดขึ้น):

  • เม็ดเลือดขาวลดลงทันที
  • จำนวนเกล็ดเลือดลดลงทันทีหลังการให้ยา - ภาวะย้อนกลับได้ แต่ในบางกรณีอาจเป็นอันตรายถึงชีวิต
  • สูญเสียการได้ยินการสูญเสียความรู้สึกอื่น ๆ

b) หากคุณกำลังรับการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยมาก (อาจส่งผลกระทบมากกว่า 1 ใน 10 คน):

  • การติดเชื้อเช่นปอดบวม (แบคทีเรีย)
  • ปวดเมื่อผ่านปัสสาวะ (การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ)
  • อาการแพ้ที่มีแนวโน้มจะเกิดขึ้นในระหว่างการให้ยา แต่สามารถเกิดขึ้นได้ภายใน 24 ชั่วโมงหลังการให้ยา
  • ความดันโลหิตเปลี่ยนแปลง คลื่นไส้ ผื่น มีไข้ อาการคัน น้ำมูกไหลหรือคัดจมูก จาม ตัวสั่น หัวใจเต้นเร็วและเหนื่อย
  • ปวดหัว
  • การเปลี่ยนแปลงในการทดสอบในห้องปฏิบัติการตามที่แพทย์กำหนด ซึ่งรวมถึงการลดปริมาณโปรตีนบางชนิดในเลือด (อิมมูโนโกลบูลิน) ที่ช่วยป้องกันการติดเชื้อ

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 10 คน):

  • การติดเชื้อเช่นหลอดลมอักเสบ (หลอดลมอักเสบ)
  • รู้สึกเจ็บและแน่นหลังจมูก แก้มและตา (ไซนัสอักเสบ) ปวดท้อง อาเจียนและท้องเสีย หายใจลำบาก
  • การติดเชื้อราที่เท้า (เท้าของนักกีฬา)
  • ระดับคอเลสเตอรอลในเลือดสูง
  • ความรู้สึกผิดปกติที่ผิวหนัง เช่น อาการชา รู้สึกเสียวซ่า รู้สึกเสียวซ่าหรือแสบร้อน ปวดตะโพก ไมเกรน เวียนศีรษะ
  • ผมร่วง
  • วิตกกังวล ซึมเศร้า
  • อาหารไม่ย่อย ท้องร่วง กรดไหลย้อน ระคายเคืองและ/หรือเป็นแผลที่คอและปาก
  • ปวดท้องหลังกล้ามเนื้อและ / หรือข้อต่อ

ผลข้างเคียงที่ไม่ธรรมดา (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 100 คน):

  • การกักเก็บของเหลวส่วนเกินบนใบหน้าและร่างกาย
  • การอักเสบ ระคายเคือง และ/หรือ ตึงในปอด ลำคอ ไอ
  • ปฏิกิริยาทางผิวหนัง ได้แก่ ลมพิษ อาการคัน ผื่น
  • อาการแพ้ ได้แก่ หายใจมีเสียงหวีดหรือหายใจถี่ บวมที่ใบหน้าและลิ้น ยุบ

ผลข้างเคียงที่หายากมาก (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 10,000 คน):

  • อาการที่ซับซ้อนที่เกิดขึ้นภายในไม่กี่สัปดาห์หลังการให้ยาแมบเธรา รวมทั้งปฏิกิริยาการแพ้ เช่น ผื่น คัน ข้อต่อเจ็บปวด ต่อมน้ำเหลืองบวมและมีไข้
  • ปฏิกิริยาทางผิวหนังอย่างรุนแรงกับพุพองซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ อาจเกิดรอยแดงที่ผิวหนังหรือเยื่อเมือก เช่น ภายในปาก บริเวณอวัยวะเพศ หรือเปลือกตา และอาจมีไข้

ผลข้างเคียงอื่นๆ ที่ไม่ค่อยรายงานจากการรักษาด้วย MabThera รวมถึงการลดจำนวนเซลล์เม็ดเลือดขาว (นิวโทรฟิล) ซึ่งใช้ในการต่อสู้กับการติดเชื้อ การติดเชื้อบางอย่างอาจร้ายแรง (โปรดดูข้อมูลการติดเชื้อในส่วนนี้)

c) หากคุณกำลังรับการรักษา granulomatosis ด้วย polyangiitis หรือ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยมาก (อาจส่งผลกระทบมากกว่า 1 ใน 10 คน):

  • การติดเชื้อ เช่น การติดเชื้อในปอด การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (ปัสสาวะเจ็บปวด) โรคหวัด และการติดเชื้อเริม
  • อาการแพ้ที่มีแนวโน้มจะเกิดขึ้นในระหว่างการให้ยา แต่สามารถเกิดขึ้นได้ภายใน 24 ชั่วโมงหลังการให้ยา
  • ท้องเสีย
  • ไอหรือหายใจถี่
  • เลือดออกจมูก
  • ความดันโลหิตเพิ่มขึ้น
  • ปวดข้อหรือหลัง
  • กล้ามเนื้อกระตุกหรือสั่น
  • เวียนหัว
  • แรงสั่นสะเทือน (ตัวสั่นมักอยู่ในมือ)
  • รบกวนการนอนหลับ (นอนไม่หลับ)
  • อาการบวมที่มือและข้อเท้า

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 10 คน):

  • อาหารไม่ย่อย
  • ท้องผูก
  • ผื่นผิวหนังรวมทั้งสิวหรือฝ้า
  • แดงหรือแดงของผิวหนัง
  • อาการคัดจมูก
  • กล้ามเนื้อตึงหรือปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ
  • ปวดกล้ามเนื้อหรือมือหรือเท้า
  • จำนวนเม็ดเลือดแดงต่ำ (โรคโลหิตจาง)
  • จำนวนเกล็ดเลือดต่ำเพิ่มปริมาณโพแทสเซียมในเลือด
  • การเปลี่ยนแปลงของจังหวะการเต้นของหัวใจหรืออัตราการเต้นของหัวใจเร็วกว่าปกติ

ผลข้างเคียงที่หายากมาก (อาจส่งผลกระทบมากถึง 1 ใน 10,000 คน):

  • ปฏิกิริยาทางผิวหนังอย่างรุนแรงกับพุพองซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ อาจเกิดรอยแดงที่ผิวหนังหรือเยื่อเมือก เช่น ภายในปาก อวัยวะเพศ หรือเปลือกตา และอาจมีไข้
  • การกลับเป็นซ้ำของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีครั้งก่อน

MabThera ยังสามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการทดสอบในห้องปฏิบัติการตามที่แพทย์ของคุณกำหนด

หากคุณกำลังใช้ MabThera ร่วมกับยาอื่น ผลข้างเคียงบางอย่างที่คุณพบอาจเกิดจากยาตัวอื่น

การรายงานผลข้างเคียง

หากคุณได้รับผลข้างเคียง ให้ปรึกษาแพทย์ เภสัชกร หรือพยาบาล ซึ่งรวมถึงผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นซึ่งไม่ได้ระบุไว้ในเอกสารฉบับนี้ นอกจากนี้ คุณยังสามารถรายงานผลข้างเคียงได้โดยตรงผ่านระบบการรายงานระดับประเทศที่ระบุไว้ในภาคผนวก 5 ผลข้างเคียงที่คุณช่วยได้ ให้ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับความปลอดภัยของยานี้

การหมดอายุและการเก็บรักษา

เก็บยานี้ให้พ้นสายตาและมือเด็ก

ห้ามใช้ยานี้หลังจากวันหมดอายุซึ่งระบุไว้ในกล่องหลัง EXP วันหมดอายุหมายถึงวันสุดท้ายของเดือน

เก็บในตู้เย็น (2 ° C - 8 ° C) เก็บภาชนะไว้ในบรรจุภัณฑ์ด้านนอกเพื่อป้องกันไม่ให้ถูกแสง

ห้ามทิ้งยาลงในน้ำเสียหรือของเสียในครัวเรือน ถามเภสัชกรว่าจะทิ้งยาที่ไม่ได้ใช้แล้วอย่างไร ซึ่งจะช่วยปกป้องสิ่งแวดล้อม

MabThera ประกอบด้วยอะไรบ้าง

  • สารออกฤทธิ์ใน MabThera คือ rituximab ขวดประกอบด้วย rituximab 100 มก. (10 มก. / มล.)
  • ส่วนผสมอื่นๆ ได้แก่ โซเดียมซิเตรต โพลีซอร์เบต 80 โซเดียมคลอไรด์ โซเดียมไฮดรอกไซด์ กรดไฮโดรคลอริก และน้ำสำหรับฉีด

MabThera หน้าตาเป็นอย่างไรและเนื้อหาของแพ็คเกจ

MabThera เป็นสารละลายใสและไม่มีสี จัดทำเป็นสารละลายเข้มข้นสำหรับการแช่ ขวดขนาด 10 มล. มีให้ในแพ็ค 2 ขวด

เอกสารแพ็คเกจที่มา: AIFA (หน่วยงานยาอิตาลี) เนื้อหาที่เผยแพร่ในเดือนมกราคม 2016 ข้อมูลที่แสดงอาจไม่ทันสมัย
หากต้องการเข้าถึงเวอร์ชันล่าสุด ขอแนะนำให้เข้าถึงเว็บไซต์ AIFA (Italian Medicines Agency) ข้อจำกัดความรับผิดชอบและข้อมูลที่เป็นประโยชน์

ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ Mabthera สามารถพบได้ในแท็บ "สรุปคุณลักษณะ" 01.0 ชื่อผลิตภัณฑ์ยา 02.0 องค์ประกอบเชิงคุณภาพและปริมาณ 03.0 รูปแบบทางเภสัชกรรม 04.0 รายละเอียดทางคลินิก 04.1 ข้อบ่งชี้การรักษา 04.2 แง่จิตวิทยาและวิธีการให้ยา 04.3 ข้อห้าม 04.4 คำเตือนพิเศษและข้อควรระวังที่เหมาะสมสำหรับการใช้ 04.5 ปฏิกิริยาระหว่างกันกับผลิตภัณฑ์ยาอื่น ๆ04.6 และการให้น้ำนม04.7 ผลต่อความสามารถในการขับและการใช้เครื่องจักร04.8 ผลที่ไม่พึงประสงค์04.9 ให้ยาเกินขนาด05.0 คุณสมบัติทางเภสัชวิทยา05.1 คุณสมบัติทางเภสัชพลศาสตร์05.2 คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์05.3 สำหรับการจัดเก็บ 06.5 ลักษณะของบรรจุภัณฑ์และเนื้อหาของบรรจุภัณฑ์ทันที 06.6 คำแนะนำสำหรับการใช้และการจัดการ 07.0 ผู้ถือสิทธิ์ทั้งหมด "การวางบน MARKET08.0 หมายเลขการอนุญาต" การวางตลาด 09.0 วันที่ PR IMA อนุญาตหรือการต่ออายุของการอนุญาต 10.0 วันที่ของการแก้ไขของข้อความ 11.0 สำหรับ RADIOPharmaceuticals ข้อมูลทั้งหมดเกี่ยวกับปริมาณรังสีภายใน 12.0 สำหรับ RADIOPharmaceuticals คำแนะนำรายละเอียดเพิ่มเติมในการควบคุม ESTEMPOL

01.0 ชื่อผลิตภัณฑ์ยา

MABTHERA 100 MG เข้มข้นสำหรับโซลูชันสำหรับการแช่

02.0 องค์ประกอบเชิงคุณภาพและเชิงปริมาณ

แต่ละมล. มีริตูซิแมบ 10 มก.

ขวดแต่ละขวดมี rituximab 100 มก.

Rituximab เป็นโมโนโคลนัลแอนติบอดีของหนูเมาส์ / โมโนโคลนอลที่ดัดแปลงพันธุกรรมที่ดัดแปลงพันธุกรรมซึ่งประกอบด้วยไกลโคซิเลตอิมมูโนโกลบูลินที่มีบริเวณคงที่ IgG1 ของมนุษย์และลำดับของบริเวณแปรผันของสายเบาและสายหนัก

แอนติบอดีถูกผลิตขึ้นโดยใช้การเพาะเลี้ยงเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (รังไข่หนูแฮมสเตอร์จีน) และถูกทำให้บริสุทธิ์โดยโครมาโตกราฟีแบบอัฟฟีนและการแลกเปลี่ยนไอออน ซึ่งรวมถึงกระบวนการยับยั้งและกำจัดไวรัสที่จำเพาะ

สำหรับรายการสารปรุงแต่งทั้งหมด ดูหัวข้อ 6.1

03.0 รูปแบบเภสัชกรรม

เข้มข้นสำหรับสารละลายสำหรับการแช่

ของเหลวใสและไม่มีสี

04.0 ข้อมูลทางคลินิก

04.1 ข้อบ่งชี้การรักษา

MabThera ระบุไว้ในผู้ใหญ่สำหรับข้อบ่งชี้ต่อไปนี้:

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน (NHL)

MabThera ได้รับการระบุเพื่อรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ระยะ III-IV ที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ร่วมกับเคมีบำบัด

การบำบัดด้วยการบำรุงรักษา MabThera มีไว้สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่ตอบสนองต่อการรักษาแบบเหนี่ยวนำ

การบำบัดด้วย MabThera ได้รับการระบุสำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ระยะ III-IV ที่ดื้อต่อเคมีบำบัด หรืออยู่ในอาการกำเริบครั้งที่สองหรือตามมาภายหลังการรักษาด้วยเคมีบำบัด

MabThera ได้รับการระบุสำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B ขนาดใหญ่ที่ไม่ใช่ของ Hodgkin ร่วมกับการให้เคมีบำบัดแบบ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone)

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง (CLL)

MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดมีไว้สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรังที่ไม่ได้รับการรักษาและกลับมาเป็นซ้ำ / ดื้อต่อการรักษาก่อนหน้านี้ มีข้อมูลที่จำกัดเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยสำหรับผู้ป่วยที่เคยรับการรักษาด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดี ซึ่งรวมถึง MabThera หรือสำหรับผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาก่อนหน้านี้ด้วย MabThera บวกกับเคมีบำบัด

ดูหัวข้อ 5.1 สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม

ข้ออักเสบรูมาตอยด์

MabThera ร่วมกับ methotrexate ได้รับการระบุในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่รุนแรงในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่แสดง "การตอบสนองที่ไม่เพียงพอหรือ" การแพ้ยาอื่น ๆ ที่ปรับเปลี่ยนโรค (DMARDs) ซึ่งรวมถึงตัวยับยั้งปัจจัยของเนื้อร้ายเนื้องอกอย่างน้อยหนึ่งชนิด (ทีเอ็นเอฟ).

MabThera ช่วยลดอัตราการลุกลามของความเสียหายร่วมตามที่ประเมินโดยรังสีเอกซ์ และปรับปรุงการทำงานทางกายภาพเมื่อให้ร่วมกับ methotrexate

Granulomatosis กับ polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์

MabThera ร่วมกับ glucocorticoids ได้รับการระบุเพื่อกระตุ้นการให้อภัยในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็น granulomatosis ด้วย (Wegener's) polyangiitis (GPA) และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์ที่มีฤทธิ์รุนแรง (MPA)


04.2 วิทยาและวิธีการบริหาร

ควรให้ MabThera ภายใต้การดูแลอย่างใกล้ชิดของบุคลากรทางการแพทย์ที่มีประสบการณ์และในสภาพแวดล้อมที่มีอุปกรณ์ช่วยชีวิตในทันที (ดูหัวข้อ 4.4)

ควรให้ยาลดไข้และยาแก้แพ้ เช่น พาราเซตามอลและไดเฟนไฮดรามีนก่อนการให้ยา MabThera ทุกครั้ง

ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินและมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรัง (CLL) ควรพิจารณาให้ยาก่อนใช้ยากลูโคคอร์ติคอยด์ หากไม่ได้ให้ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดที่มีกลูโคคอร์ติคอยด์

ในผู้ป่วยที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ควรให้ยา methylprednisolone 100 มก. ทางหลอดเลือดดำก่อนการฉีด 30 นาที เพื่อลดอุบัติการณ์และความรุนแรงของปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยา (IRRs)

ในผู้ป่วยที่เป็นโรค granulomatosis ที่มี polyangiitis (Wegener's) หรือ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์ แนะนำให้ใช้ methylprednisolone ทางหลอดเลือดดำในขนาด 1000 มก. / วันเป็นเวลา 1 ถึง 3 วันก่อนการให้ยา MabThera ครั้งแรก (สามารถให้ methylprednisolone ขนาดสุดท้ายได้ในวันเดียวกัน เป็นการฉีดครั้งแรกของ MabThera) ตามด้วย prednisone ในช่องปากในขนาด 1 มก. / กก. / วัน (ไม่ควรเกิน 80 มก. / วันและควรลดขนาดให้เร็วที่สุดขึ้นอยู่กับสภาพทางคลินิก) ระหว่าง และหลังการรักษาด้วยแมบเธรา

ปริมาณ

& เอกราช; สิ่งสำคัญคือต้องตรวจสอบฉลากยาเพื่อให้แน่ใจว่ามีการกำหนดสูตรที่เหมาะสม (ทางหลอดเลือดดำหรือใต้ผิวหนัง) ให้กับผู้ป่วยตามที่กำหนด

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Follicular non-Hodgkin's

สมาคมบำบัด

ปริมาณที่แนะนำของ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดสำหรับการรักษาแบบเหนี่ยวนำสำหรับผู้ป่วยที่ป่วยด้วยโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่ไม่เคยรักษาหรือกลับมาเป็นซ้ำ / ดื้อต่อการรักษาก่อนหน้านี้คือ 375 มก. / ตร.ม. ต่อรอบ นานถึง 8 รอบ

ควรให้ MabThera ในวันที่ 1 ของแต่ละรอบการให้เคมีบำบัด ส่วนประกอบของกลูโคคอร์ติคอยด์ของเคมีบำบัด ถ้ามี

บํารุงรักษา

• มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้

ปริมาณที่แนะนำของ MabThera ที่ใช้เป็นวิธีการรักษาสำหรับผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ซึ่งตอบสนองต่อการรักษาแบบเหนี่ยวนำคือ 375 มก. / ตร.ม. พื้นที่ผิวกายทุกๆ 2 เดือน (เริ่ม 2 เดือนหลังการให้ยาครั้งสุดท้าย) การเหนี่ยวนำ) จนกระทั่งเกิดโรค ความก้าวหน้าหรือเป็นระยะเวลาสูงสุดสองปี

• มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่กลับมาเป็นซ้ำ / ทนไฟ

ปริมาณที่แนะนำของ MabThera ที่ใช้เป็นวิธีการรักษาสำหรับผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่กลับมาเป็นซ้ำ/ดื้อยาที่ตอบสนองต่อการรักษาแบบเหนี่ยวนำคือ 375 มก. / ตร.ม. พื้นที่ผิวกายทุกๆ 3 เดือน (เริ่ม 3 เดือนหลังจากให้ยาครั้งสุดท้าย) การเหนี่ยวนำ) จนกระทั่ง ความก้าวหน้าของโรคหรือเป็นระยะเวลาสูงสุดสองปี

การบำบัดด้วยยา

• มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่กลับมาเป็นซ้ำ / ทนไฟ

ขนาดยาที่แนะนำของ MabThera monotherapy ซึ่งใช้เป็นการรักษาแบบเหนี่ยวนำสำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ระยะที่ III-IV ที่ดื้อต่อเคมีบำบัด หรืออยู่ในอาการกำเริบครั้งที่สองหรือตามมาภายหลังการรักษาด้วยเคมีบำบัดคือ 375 มก. / ตร.ม. พื้นที่ผิวกาย ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ สัปดาห์ละครั้งเป็นเวลาสี่สัปดาห์

สำหรับการรักษาซ้ำด้วย MabThera monotherapy สำหรับผู้ป่วยที่เคยตอบสนองต่อการรักษาด้วย MabThera monotherapy สำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่มีอาการกำเริบ/ดื้อต่อการรักษาครั้งก่อน ปริมาณที่แนะนำคือ 375 มก. / ตร.ม. พื้นที่ผิวกาย โดยให้ทางหลอดเลือดดำสัปดาห์ละครั้งเป็นเวลาสี่สัปดาห์ (ดูหัวข้อ 5.1 ).

กระจายมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินของบีเซลล์ขนาดใหญ่

ต้องใช้ MabThera ร่วมกับ CHOP เคมีบำบัด ปริมาณที่แนะนำคือพื้นที่ผิวกาย 375 มก. / ตร.ม. โดยให้ในวันที่ 1 ของแต่ละรอบเคมีบำบัดเป็นเวลา 8 รอบหลังจากการฉีดยาเข้าเส้นเลือดดำของส่วนประกอบ glucocorticoid ของ CHOP ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดอื่นๆ ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด B เซลล์ขนาดใหญ่ที่ไม่ใช่ของ Hodgkin ยังไม่ได้รับการยืนยัน

การปรับขนาดยาระหว่างการรักษา

ไม่แนะนำให้ลดขนาดยา MabThera เมื่อให้ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัด ควรใช้การลดขนาดยามาตรฐานสำหรับผลิตภัณฑ์ยาเคมีบำบัด

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง

แนะนำให้ผู้ป่วย CLL มีความชุ่มชื้นเพียงพอและให้ uricostats เริ่มการรักษา 48 ชั่วโมงก่อนเริ่มการรักษาเพื่อลดความเสี่ยงของการเกิด tumor lysis syndrome สำหรับผู้ป่วย CLL ที่มีจำนวนเม็ดเลือดขาว> 25 x 109 / L แนะนำให้ใช้ prednisone / เพรดนิโซโลน 100 มก. ฉีดเข้าเส้นเลือดทันทีก่อนการให้ยา MabThera เพื่อลดอัตราและความรุนแรงของปฏิกิริยาการให้ยาแบบเฉียบพลัน และ/หรือกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์

ปริมาณที่แนะนำของ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาและผู้ป่วยที่กลับเป็นซ้ำ / ที่ดื้อต่อการรักษาก่อนหน้านี้คือ 375 มก. / ตร.ม. พื้นที่ผิวกายที่ได้รับในวันที่ 0 ของรอบการรักษาครั้งแรก ตามด้วยพื้นที่ผิวกาย 500 มก. / ตร.ม. ในวันที่ 1 ของแต่ละครั้ง รอบทั้งหมด 6 รอบ ควรให้เคมีบำบัดหลังการให้ยา MabThera

ข้ออักเสบรูมาตอยด์

ผู้ป่วยที่ได้รับ MabThera ควรได้รับการ์ดแจ้งเตือนผู้ป่วยด้วยการให้ยาแต่ละครั้ง

หลักสูตร MabThera ประกอบด้วยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำสองครั้งครั้งละ 1,000 มก. ปริมาณที่แนะนำของ MabThera คือ 1000 มก. โดยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ ตามด้วยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำขนาด 1000 มก. ครั้งที่สองในอีกสองสัปดาห์ต่อมา

ความจำเป็นในการรักษาต่อไปควรได้รับการประเมิน 24 สัปดาห์หลังจากรอบก่อนหน้า การรักษาซ้ำควรทำในช่วงเวลานั้นหากยังคงมีโรคหลงเหลืออยู่ มิฉะนั้น การฟื้นฟูควรล่าช้าจนกว่าโรคที่ตกค้างจะปรากฏขึ้นอีกครั้ง

ข้อมูลที่มีอยู่แนะนำว่าการตอบสนองทางคลินิกมักจะทำได้ภายใน 16 ถึง 24 สัปดาห์ของหลักสูตรการรักษาเบื้องต้น ในผู้ป่วยที่ไม่เห็นประโยชน์ในการรักษาภายในช่วงเวลานี้ ควรพิจารณาอย่างรอบคอบว่าจะทำการรักษาต่อไปหรือไม่

Granulomatosis กับ polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์

ผู้ป่วยที่รักษาด้วย MabThera ควรได้รับบัตรแจ้งเตือนผู้ป่วยทุกครั้งที่ได้รับยา

ปริมาณที่แนะนำของ MabThera สำหรับการบำบัดด้วยการเหนี่ยวนำของการให้อภัย granulomatosis ด้วย polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์คือ 375 มก. / ตร.ม. ของพื้นที่ผิวกายโดยให้ทางหลอดเลือดดำสัปดาห์ละครั้งเป็นเวลา 4 สัปดาห์ (รวม 4 ครั้ง)

สำหรับผู้ป่วยที่มี granulomatosis ที่มี polyangiitis และ microscopic polyangiitis ระหว่างและหลังการรักษาด้วย MabThera แนะนำให้ป้องกันโรคปอดบวม โรคปอดบวม jiroveci, (PCP) ตามความเหมาะสม

ประชากรพิเศษ

ประชากรเด็ก

ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ MabThera ในเด็กและวัยรุ่นที่อายุต่ำกว่า 18 ปี ยังไม่เป็นที่ยอมรับ ไม่มีข้อมูล

ผู้ป่วยสูงอายุ

ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยสูงอายุ (อายุ> 65 ปี)

วิธีการบริหาร

สารละลาย MabThera ที่เตรียมไว้ควรได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำผ่านทางสายเฉพาะ ไม่ควรให้เป็นยาฉีดเข้าเส้นเลือดดำหรือยาลูกกลอน ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจสอบอย่างรอบคอบสำหรับการเริ่มมีอาการของ cytokine release syndrome (ดูหัวข้อ 4.4) ผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงโดยเฉพาะอย่างยิ่งอาการหายใจลำบากรุนแรง หลอดลมหดเกร็ง หรือภาวะขาดออกซิเจน ควรหยุดการให้ยาทันที ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินควรได้รับการประเมินว่ามีกลุ่มอาการของเนื้องอก lysis โดยทำการทดสอบในห้องปฏิบัติการที่เหมาะสมและตรวจดูการแทรกซึมของปอดโดยการเอ็กซ์เรย์ทรวงอกในผู้ป่วยทุกราย ไม่ควรให้ยานี้ต่อจนกว่าจะมีการแก้ปัญหาทั้งหมด อาการและค่าปกติของค่าห้องปฏิบัติการและการเอ็กซ์เรย์ทรวงอก จากนั้นจึงค่อยให้ยาฉีดต่อในอัตราเริ่มต้นโดยลดลงครึ่งหนึ่งจากที่เคยใช้ไปก่อนหน้านี้ หากอาการข้างเคียงที่ร้ายแรงแบบเดิมเกิดขึ้นอีก ควรพิจารณาการตัดสินใจที่จะยุติการรักษาอย่างรอบคอบเป็นรายกรณีไป

ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยา (IRR) ระดับเล็กน้อยหรือปานกลาง (ดูหัวข้อ 4.8) โดยทั่วไปตอบสนองต่อการลดอัตราการให้ยา อัตราการให้ยาอาจเพิ่มขึ้นเมื่ออาการดีขึ้น

ฉีดครั้งแรก

อัตราการฉีดเริ่มต้นที่แนะนำคือ 50 มก. / ชม. หลังจาก 30 นาทีแรก สามารถเพิ่มทีละ 50 มก. / ชม. ทุก ๆ 30 นาที สูงสุด 400 มก. / ชม.

เงินทุนที่ตามมา

สำหรับข้อบ่งชี้ทั้งหมด

ขนาดยาภายหลังของ MabThera สามารถให้ที่อัตราการฉีดเริ่มต้น 100 มก. / ชม. และเพิ่มขึ้น 100 มก. / ชม. ในช่วงเวลา 30 นาทีสูงสุด 400 มก. / ชม.

สำหรับโรคข้อรูมาตอยด์เท่านั้น

รูปแบบทางเลือกสำหรับการบริหารเงินทุนที่ตามมาเร็วขึ้น

หากให้ยาครั้งแรกหรือครั้งต่อๆ ไปในขนาด 1000 มก. ของยา MabThera ตามตารางการให้ยามาตรฐาน ผู้ป่วยไม่พบปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาอย่างรุนแรง การให้ยาครั้งที่สองและครั้งต่อๆ มาสามารถให้อัตราที่เร็วกว่าในอัตราเดียวกัน . ความเข้มข้นของเงินทุนก่อนหน้า (4 มก. / มล. สำหรับปริมาตร 250 มล.)

เริ่มการแช่ในอัตรา 250 มก. / ชม. ในช่วง 30 นาทีแรกและ 600 มก. / ชม. ในอีก 90 นาทีข้างหน้า หากสามารถให้ยาได้เร็วขึ้นสามารถใช้ตารางการให้ยาเดียวกันสำหรับการบริหารเงินทุนที่ตามมาได้

ไม่ควรให้ยาที่เร็วกว่านี้แก่ผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือดที่มีนัยสำคัญทางคลินิก รวมถึงภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ หรือผู้ที่มีปฏิกิริยารุนแรงต่อการให้ยา rituximab หรือการบำบัดทางชีววิทยาก่อนหน้านี้


04.3 ข้อห้าม

ข้อห้ามในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินและมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรัง

ความไวต่อสารออกฤทธิ์ โปรตีนของหนู หรือสารเพิ่มปริมาณอื่นๆ ที่ระบุไว้ในหัวข้อ 6.1

การติดเชื้อที่รุนแรงและรุนแรง (ดูหัวข้อ 4.4)

ผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรง

ข้อห้ามในการใช้ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในแกรนูโลมาโตซิสที่มี polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์

ความไวต่อสารออกฤทธิ์ โปรตีนของหนู หรือสารเพิ่มปริมาณอื่นๆ ที่ระบุไว้ในหัวข้อ 6.1

การติดเชื้อที่รุนแรงและรุนแรง (ดูหัวข้อ 4.4)

ผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรง

ภาวะหัวใจล้มเหลวอย่างรุนแรง (New York Heart Association class IV) หรือโรคหัวใจที่รุนแรงที่ไม่สามารถควบคุมได้ (ดูหัวข้อ 4.4 สำหรับความผิดปกติของหัวใจอื่นๆ)


04.4 คำเตือนพิเศษและข้อควรระวังที่เหมาะสมสำหรับการใช้งาน

เพื่อปรับปรุงการตรวจสอบย้อนกลับของผลิตภัณฑ์ยาชีวภาพ ควรมีการบันทึกชื่อผลิตภัณฑ์ MabThera ไว้ในบันทึกผู้ป่วยอย่างชัดเจน

โปรเกรสซีฟ multifocal leukoencephalopathy

ผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera สำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์, แกรนูโลมาโตซิสที่มีโพลิแองจิอักเสบและโพลิแองจิอักเสบด้วยกล้องจุลทรรศน์จะต้องได้รับการ์ดแจ้งเตือนผู้ป่วยด้วยการให้ยาแต่ละครั้ง การ์ดแจ้งเตือนประกอบด้วยข้อมูลด้านความปลอดภัยที่สำคัญสำหรับผู้ป่วยเกี่ยวกับความเสี่ยงที่อาจเกิดการติดเชื้อที่สำคัญ รวมทั้งโปรเกรสซีฟ multifocal leukoencephalopathy (PML)

มีรายงานกรณีการเสียชีวิตจาก PML ที่หายากมากหลังการใช้ MabThera ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจสอบเป็นระยะอย่างสม่ำเสมอสำหรับอาการทางระบบประสาทใหม่หรืออาการที่แย่ลงหรือสำหรับสัญญาณที่บ่งบอกถึง PML หากสงสัยว่า PML ควรให้ยาต่อไป ถูกระงับจนกว่า การวินิจฉัย PML ถูกตัดออกไป แพทย์ควรประเมินผู้ป่วยเพื่อพิจารณาว่าอาการดังกล่าวบ่งบอกถึงความผิดปกติของระบบประสาทหรือไม่ และหากเป็นเช่นนั้น อาการเหล่านี้อาจเป็นการชี้นำของ PML หรือไม่ ควรขอคำปรึกษาทางระบบประสาทหากมีการระบุทางคลินิก

หากมีข้อสงสัย ควรพิจารณาการประเมินเพิ่มเติม ซึ่งรวมถึงการทดสอบ เช่น MRI ที่ควรใช้ความคมชัด การทดสอบน้ำไขสันหลัง (CSF) เพื่อประเมิน DNA ของไวรัส JC และการประเมินทางระบบประสาทซ้ำๆ

แพทย์ควรตื่นตัวเป็นพิเศษต่ออาการที่บ่งบอกถึง PML ซึ่งผู้ป่วยอาจไม่สังเกตเห็น (เช่น อาการทางปัญญา อาการทางระบบประสาท หรือทางจิตเวช) ผู้ป่วยควรได้รับคำแนะนำให้แจ้งคู่ของตนหรือผู้ดูแลเกี่ยวกับการรักษา เนื่องจากอาจสังเกตเห็นอาการที่ผู้ป่วยไม่ทราบ

หากผู้ป่วยมี PML จะต้องหยุดใช้ MabThera อย่างถาวร

หลังการสร้างภูมิคุ้มกันขึ้นใหม่ในผู้ป่วยภูมิคุ้มกันบกพร่องที่มี PML การรักษาเสถียรภาพหรือการปรับปรุงถูกบันทึกไว้ ไม่ทราบว่าการตรวจหา PML ในระยะเริ่มต้นและการหยุดการรักษาด้วย MabThera จะทำให้การรักษาเสถียรภาพหรือดีขึ้นในลักษณะเดียวกันหรือไม่

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กินและมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดลิมโฟซิติก

ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการแช่

MabThera เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการแช่ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการปลดปล่อยไซโตไคน์และ / หรือตัวกลางทางเคมีอื่น ๆ กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์อาจแยกไม่ออกจากปฏิกิริยาภูมิไวเกินเฉียบพลัน

ชุดของปฏิกิริยานี้ ซึ่งรวมถึงกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ กลุ่มอาการสลายเนื้องอก และปฏิกิริยาภูมิแพ้และปฏิกิริยาภูมิไวเกิน อธิบายไว้ด้านล่าง ปฏิกิริยาเหล่านี้ไม่เกี่ยวข้องอย่างเฉพาะกับเส้นทางการบริหารให้ MabThera และสามารถสังเกตได้จากทั้งสองสูตร

มีรายงานการเกิดปฏิกิริยาที่ร้ายแรงและเป็นอันตรายถึงชีวิตในระหว่างการใช้สูตร MabThera ทางหลอดเลือดดำหลังการขายโดยเริ่มมีอาการภายใน 30 นาทีถึง 2 ชั่วโมงหลังจากเริ่มใช้ยาครั้งแรก การให้ยา MabThera ทางหลอดเลือดดำ ปฏิกิริยาเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะจากเหตุการณ์ในปอดและในบางส่วน กรณีรวมถึง lysis เนื้องอกอย่างรวดเร็วและอาการของโรคเนื้องอก lysis รวมทั้งไข้ หนาวสั่น สั่น ความดันเลือดต่ำ ลมพิษ angioedema และอาการอื่น ๆ (ดูหัวข้อ 4.8)

กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์อย่างรุนแรงนั้นมีอาการหายใจลำบากอย่างรุนแรง มักมาพร้อมกับอาการหดเกร็งของหลอดลมและภาวะขาดออกซิเจน รวมทั้งมีไข้ หนาวสั่น ตัวสั่น ลมพิษ และแองจิโออีดีมา อาการนี้อาจเกี่ยวข้องกับลักษณะเฉพาะบางอย่างของกลุ่มอาการสลายเนื้องอก เช่น กรดยูริกในเลือดสูง โพแทสเซียมในเลือดสูง แคลเซียมในเลือดต่ำ ฟอสฟาทาเมียในเลือดสูง ภาวะไตวายเฉียบพลัน ความเข้มข้นของแลคเตทดีไฮโดรจีเนส (LDH) ที่เพิ่มขึ้น และอาจเกี่ยวข้องกับการหายใจล้มเหลวเฉียบพลันและเสียชีวิต ภาวะหายใจล้มเหลวเฉียบพลันอาจมาพร้อมกับเหตุการณ์ต่างๆ เช่น การแทรกซึมของคั่นระหว่างหน้าในปอดหรืออาการบวมน้ำที่ปอด ซึ่งมองเห็นได้จากการเอ็กซ์เรย์ทรวงอก กลุ่มอาการมักเกิดขึ้นภายในหนึ่งถึงสองชั่วโมงหลังจากเริ่มให้ยาครั้งแรก ผู้ป่วยที่มีประวัติปอดไม่เพียงพอหรือการแทรกซึมของเนื้องอกในปอดอาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อผลลัพธ์ที่ไม่ดีและควรได้รับการรักษาด้วยความระมัดระวังมากขึ้น ผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงจากการปลดปล่อยไซโตไคน์ควรหยุดการให้ยาทันที (ดูหัวข้อ 4.2) และควรได้รับการรักษาตามอาการเชิงรุก เนื่องจากอาการทางคลินิกดีขึ้นในเบื้องต้นอาจตามมาด้วยการถดถอย ผู้ป่วยเหล่านี้ควรได้รับการตรวจสอบอย่างรอบคอบจนกระทั่งมีกลุ่มอาการสลายเนื้องอกและ การแทรกซึมของปอดได้รับการแก้ไขหรือแยกออก

การรักษาต่อไปของผู้ป่วยหลังจากแก้ไขอาการและอาการแสดงโดยสมบูรณ์แล้ว แทบไม่ส่งผลให้เกิดการกลับเป็นซ้ำของกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์อย่างรุนแรง

ผู้ป่วยที่มีภาระเนื้องอกสูงหรือมีจำนวนเซลล์เนื้องอกที่ไหลเวียนอยู่สูง (≥ 25 x 109 / L) เช่น ผู้ป่วย CLL ที่อาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะเกิดภาวะการปลดปล่อยไซโตไคน์ที่รุนแรงโดยเฉพาะ ควรได้รับการรักษาด้วยความระมัดระวังอย่างยิ่ง ผู้ป่วยเหล่านี้ควรได้รับการตรวจสอบอย่างใกล้ชิดตลอดระยะเวลาการให้ยาครั้งแรก ในผู้ป่วยดังกล่าว ควรคำนึงถึงการใช้อัตราการให้ยาที่ลดลงสำหรับการให้ยาครั้งแรกหรือแบ่งขนาดยาในช่วงสองวันในรอบแรกและในแต่ละรอบที่ตามมาหากจำนวนเม็ดเลือดขาวยังคง> 25 x 109 / l

(รวมถึงกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ร่วมกับความดันเลือดต่ำและหลอดลมหดเกร็งใน 10% ของผู้ป่วย) พบได้ในผู้ป่วย 77% ที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera (ดูหัวข้อ 4.8) อาการเหล่านี้มักย้อนกลับได้ การให้ยา MabThera และการให้ยาลดไข้ ยาต้านฮีสตามีน และบางครั้ง ให้ออกซิเจน น้ำเกลือหรือยาขยายหลอดลม และกลูโคคอร์ติคอยด์ หากจำเป็น สำหรับปฏิกิริยารุนแรง โปรดดูกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ที่อธิบายข้างต้น

มีรายงานผู้ป่วยที่ได้รับโปรตีนจาก Anaphylactic และปฏิกิริยาภูมิไวเกินอื่น ๆ ซึ่งแตกต่างจากซินโดรมการปลดปล่อยไซโตไคน์ ปฏิกิริยาภูมิไวเกินมักเกิดขึ้นภายในไม่กี่นาทีหลังจากเริ่มให้ยา ในกรณีที่เกิดอาการแพ้ระหว่างการใช้ MabThera ให้ใช้ยารักษาอาการแพ้ เช่น ควรใช้ epinephrine (adrenaline), antihistamines และ glucocorticoids ทันที อาการทางคลินิกของ anaphylaxis อาจคล้ายกับอาการทางคลินิกของ cytokine release syndrome (อธิบายไว้ข้างต้น) มีรายงานปฏิกิริยาที่เกิดจากภาวะภูมิไวเกินน้อยกว่าปฏิกิริยาที่เกิดจากการปล่อยไซโตไคน์

ปฏิกิริยาเพิ่มเติมที่รายงานในบางกรณี ได้แก่ กล้ามเนื้อหัวใจตาย, ภาวะหัวใจห้องบน, อาการบวมน้ำที่ปอดและภาวะเกล็ดเลือดต่ำแบบย้อนกลับเฉียบพลัน ความดันเลือดต่ำอาจเกิดขึ้นในระหว่างการให้ยา MabThera ดังนั้นควรพิจารณาหยุดยาลดความดันโลหิต 12 ชั่วโมงก่อนการให้ยา MabThera

ความผิดปกติของหัวใจ

กรณีของ angina pectoris, ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ, เช่น atrial flutter และ fibrillation, heart failure และ / หรือ myocardial infarction เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ดังนั้นผู้ป่วยที่มีประวัติโรคหัวใจและ/หรือเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อหัวใจจึงควรได้รับการตรวจสอบอย่างรอบคอบ

ความเป็นพิษทางโลหิตวิทยา

แม้ว่า MabThera จะไม่ได้กดประสาทด้วยตัวมันเอง แต่ควรใช้ความระมัดระวังเป็นพิเศษเมื่อพิจารณาถึงการรักษาผู้ป่วยที่มีนิวโทรฟิลของเกล็ดเลือดจากไขกระดูก autologous และกลุ่มเสี่ยงอื่น ๆ ที่สันนิษฐานได้ว่าการทำงานของไขกระดูกบกพร่องโดยไม่ทำให้เกิดพิษต่อ myelotoxicity

ควรตรวจนับเม็ดเลือดรวมทั้งจำนวนนิวโทรฟิลและเกล็ดเลือดอย่างสม่ำเสมอในระหว่างการรักษาด้วย MabThera

การติดเชื้อ

การติดเชื้อร้ายแรง รวมถึงการเสียชีวิต สามารถเกิดขึ้นได้ระหว่างการรักษาด้วย MabThera (ดูหัวข้อ 4.8)

ห้ามใช้ MabThera ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อรุนแรง (เช่น วัณโรค ภาวะติดเชื้อ และการติดเชื้อฉวยโอกาส ดูหัวข้อ 4.3)

แพทย์ควรระมัดระวังเมื่อพิจารณาการใช้ MabThera ในผู้ป่วยที่มีประวัติการติดเชื้อซ้ำหรือเรื้อรัง หรือมีภาวะแวดล้อมที่อาจจูงใจให้ผู้ป่วยติดเชื้อร้ายแรง (ดูหัวข้อ 4.8)

มีรายงานกรณีของการเปิดใช้งานไวรัสตับอักเสบบีอีกครั้งในผู้ป่วยที่ได้รับ MabThera รวมถึงรายงานโรคตับอักเสบเฉียบพลันที่มีผลร้ายแรง อาสาสมัครเหล่านี้ส่วนใหญ่ยังได้รับเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อเซลล์ ข้อมูลที่จำกัดจากการศึกษาในผู้ป่วยที่มี CLL ที่กำเริบ/ดื้อต่อยาแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย MabThera อาจทำให้ผลลัพธ์ของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีขั้นต้นแย่ลง การตรวจคัดกรองไวรัสตับอักเสบบี (HBV) ควรทำในผู้ป่วยทุกราย ก่อนเริ่มการรักษาด้วย MabThera และ อย่างน้อยควรมีการตรวจ HBsAg และ HBcAb จากนั้น การทดสอบเหล่านี้สามารถเสริมด้วยเครื่องหมายอื่นๆ ที่เหมาะสมตามหลักเกณฑ์ในท้องถิ่นผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ไม่ควรใช้ MabThera ผู้ป่วยที่มีซีรั่มไวรัสตับอักเสบบีในเชิงบวก (ทั้ง HBsAg และ HBcAb) ควรได้รับการประเมินโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านตับก่อนเริ่มการรักษา และควรได้รับการตรวจสอบและติดตามผลตามมาตรฐานทางคลินิกในท้องถิ่นเพื่อป้องกันไม่ให้ไวรัสตับอักเสบบีเปิดใช้งานอีกครั้ง

มีรายงานกรณีที่ไม่ค่อยพบมากของการเกิด multifocal leukoencephalopathy (PML) ในระหว่างการใช้ MabThera หลังการทำการตลาดใน NHL และ CLL (ดูหัวข้อ 4.8) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดหรือเป็นส่วนหนึ่งของโครงการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด

การฉีดวัคซีน

ความปลอดภัยของการสร้างภูมิคุ้มกันโรคด้วยวัคซีนไวรัสที่มีชีวิตหลังการรักษาด้วย MabThera ยังไม่ได้รับการศึกษาสำหรับผู้ป่วย NHL และ CLL และไม่แนะนำให้ฉีดวัคซีนด้วยวัคซีนไวรัสที่มีชีวิต ผู้ป่วยที่รักษาด้วย MabThera อาจได้รับการฉีดวัคซีนที่ไม่ใช่ไวรัส อย่างไรก็ตาม อัตราการตอบสนองต่อไวรัสที่ไม่มีชีวิต วัคซีนอาจลดลงได้ ในการศึกษาที่ไม่สุ่มตัวอย่าง ผู้ป่วย NHL ระดับต่ำที่กลับมาเป็นซ้ำซึ่งได้รับยา MabThera เพียงอย่างเดียวเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีที่ไม่ได้รับการรักษามีอัตราการตอบสนองต่อการฉีดวัคซีนด้วยแอนติเจนต้านบาดทะยักที่ต่ำกว่า (16% เทียบกับ 81%) และ Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigens (4% เทียบกับ 76% เมื่อประเมินสำหรับ> เพิ่มระดับแอนติบอดี 2 เท่า) CLL คาดว่าจะมีผลที่คล้ายกันเมื่อพิจารณาถึงความคล้ายคลึงกันระหว่างสองโรคอย่างไรก็ตามสิ่งนี้ยังไม่ได้รับการประเมินโดยการศึกษาทางคลินิก . แอนติบอดีก่อนการรักษาที่ต้านแผงแอนติเจน (Streptococcus pneumoniae, ไข้หวัดใหญ่ A, คางทูม, หัดเยอรมัน, อีสุกอีใส) ได้รับการรักษาอย่างน้อย 6 เดือนหลังการรักษาด้วย MabThera

ปฏิกิริยาทางผิวหนัง

มีรายงานการเกิดปฏิกิริยาทางผิวหนังที่ร้ายแรง เช่น toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome) และ Stevens-Johnson syndrome ซึ่งมีผลทำให้เสียชีวิตได้ (ดูหัวข้อ 4.8) ในกรณีของเหตุการณ์ดังกล่าว หากสงสัยว่ามีความสัมพันธ์กับ MabThera ควรยุติการรักษาโดยถาวร โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ granulomatosis กับ polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์

ประชากรที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ไร้เดียงสาต่อยา methotrexate (MTX)

ไม่แนะนำให้ใช้ MabThera ในผู้ป่วยที่เป็นโรค MTX เนื่องจากยังไม่มีการกำหนดอัตราส่วนผลประโยชน์และความเสี่ยงที่น่าพอใจ

ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการแช่

MabThera เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการแช่ (IRR) ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการปลดปล่อยไซโตไคน์และ / หรือตัวกลางทางเคมีอื่น ๆ ควรให้ยาก่อนการให้ยา MabThera ในผู้ป่วย สำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ควรให้ยาก่อนการให้ยา MabThera ทุกครั้ง เพื่อลดความถี่และความรุนแรงของ IRR (ดูหัวข้อ 4.2 และ 4.8)

มีรายงานกรณีที่ร้ายแรงของ IRR ที่ส่งผลร้ายแรงในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในการตั้งค่าหลังการขาย

ในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาส่วนใหญ่ในการทดลองทางคลินิกมีความรุนแรงน้อยถึงปานกลาง อาการที่พบบ่อย ได้แก่ อาการแพ้ เช่น ปวดศีรษะ คัน ระคายเคืองคอ ผื่นแดง ผื่นลมพิษ ความดันโลหิตสูง และ pyrexia โดยทั่วไปแล้ว สัดส่วนของผู้ป่วยที่ประสบกับปฏิกิริยาการให้ยาบางชนิดหลังการให้ยาครั้งแรกสูงกว่าหลังการให้ยาครั้งที่สองในรอบการรักษาใดๆ อุบัติการณ์ของ IRR ลดลงในหลักสูตรที่ตามมา (ดูหัวข้อ 4.8) ปฏิกิริยาที่รายงานโดยทั่วไปสามารถย้อนกลับได้ด้วยการลดอัตราการให้ยาหรือหยุดการให้ยา MabThera และใช้ยาลดไข้ ยาแก้แพ้ และบางครั้งอาจใช้ออกซิเจน น้ำเกลือ หรือยาขยายหลอดลม และกลูโคคอร์ติคอยด์ หากจำเป็น ติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดด้วยโรคหัวใจที่มีอยู่ก่อน และผู้ที่เคยมีอาการข้างเคียงที่เกี่ยวกับหัวใจและปอดมาก่อน ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของ IRR และการแทรกแซงที่จำเป็น การยุติการให้ MabThera เป็นการชั่วคราวหรือถาวร ในกรณีส่วนใหญ่ การให้ยาสามารถดำเนินต่อไปได้โดยการลดอัตราลงเหลือ 50% (เช่น จาก 100 มก. / ชม. เป็น 50 มก. / ชม.) เมื่ออาการหายไปอย่างสมบูรณ์

ยารักษาปฏิกิริยาภูมิไวเกิน เช่น ควรใช้ epinephrine (adrenaline), antihistamines และ glucocorticoids ทันที ในกรณีที่เกิดอาการแพ้ระหว่างการใช้ MabThera

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยของ MabThera ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวปานกลาง (NYHA class III) หรือโรคหัวใจที่รุนแรงที่ไม่สามารถควบคุมได้ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera พบว่าภาวะหัวใจขาดเลือดที่มีอยู่ก่อนแล้ว เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (angina pectoris) มีอาการ เช่น มี atrial fibrillation และ flutter ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีประวัติโรคหัวใจและในผู้ที่มีประสบการณ์ อาการข้างเคียงที่เกี่ยวกับหัวใจและปอด, ความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนทางระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เกิดจากปฏิกิริยาการให้ยาควรพิจารณาก่อนการรักษาด้วยยา MabThera และควรติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดในระหว่างการให้ยา ภาวะความดันโลหิตต่ำอาจเกิดขึ้นในระหว่างการให้ยา MabThera ดังนั้นจึงควรหยุดยาลดความดันโลหิต 12 ชั่วโมงก่อนการให้ยา การแช่แมบเธรา

IRRs สำหรับผู้ป่วยที่มี granulomatosis with polyangiitis และ microscopic polyangiitis มีความคล้ายคลึงกับที่พบในการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (ดูหัวข้อ 4.8)

ความผิดปกติของหัวใจ

กรณีของ angina pectoris, ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ, เช่น atrial flutter และ fibrillation, heart failure และ / หรือ myocardial infarction เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ดังนั้นผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจควรได้รับการตรวจสอบอย่างใกล้ชิด (ดู "ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการฉีด" ด้านบน)

การติดเชื้อ

จากกลไกการออกฤทธิ์ของ MabThera และความรู้ที่ว่าเซลล์ B มีบทบาทสำคัญในการรักษาการตอบสนองของภูมิคุ้มกันตามปกติ ผู้ป่วยจะมีความเสี่ยงในการติดเชื้อเพิ่มขึ้นหลังการรักษาด้วย MabThera (ดูหัวข้อ 5.1) การติดเชื้อร้ายแรง รวมถึงเหตุการณ์ร้ายแรงอาจเกิดขึ้นในระหว่าง การบำบัดด้วย MabThera (ดูหัวข้อ 4.8) ไม่ควรให้ MabThera แก่ผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อรุนแรง (เช่น วัณโรค ภาวะติดเชื้อ และการติดเชื้อฉวยโอกาส ดูหัวข้อ 4.3) หรือแก่ผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรง

(เช่น เมื่อค่า CD4 หรือ CD8 ​​ต่ำมาก) แพทย์ควรใช้ความระมัดระวังในการพิจารณาการใช้ MabThera ในผู้ป่วยที่มีประวัติการติดเชื้อซ้ำหรือเรื้อรัง หรือมีโรคประจำตัวที่อาจจูงใจผู้ป่วยให้ติดเชื้อร้ายแรง เช่น ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ (ดูหัวข้อ 4.8) ควรพิจารณาอิมมูโนโกลบูลินก่อนเริ่มการรักษาด้วย MabThera

ผู้ป่วยที่มีอาการและอาการแสดงของการติดเชื้อหลังการรักษาด้วย MabThera ควรได้รับการประเมินโดยทันทีและรับการรักษาอย่างเพียงพอ ก่อนเริ่มการรักษาด้วย MabThera ในภายหลัง ผู้ป่วยควรได้รับการประเมินใหม่เพื่อหาความเสี่ยงที่อาจเกิดการติดเชื้อ

มีรายงานกรณีที่พบไม่บ่อยมากของการเกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลุกลามหลายโฟกัส (PML) หลังการใช้ MabThera ในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคภูมิต้านตนเอง เช่น Systemic Lupus Erythematosus (SLE) และ vasculitis

การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี

มีรายงานผู้ป่วยที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ภาวะตับอักเสบบีที่กระตุ้นตับอักเสบบีอีกครั้ง รวมทั้งผู้ป่วยที่เสียชีวิตด้วยกล้องจุลทรรศน์ที่ได้รับ MabThera

ควรทำการตรวจคัดกรองไวรัสตับอักเสบบี (HBV) ในผู้ป่วยทุกรายก่อนเริ่มการรักษาด้วย MabThera และอย่างน้อยควรมีการทดสอบ HBsAg และ HBcAb ด้วย การทดสอบเหล่านี้สามารถเสริมด้วยเครื่องหมายอื่นๆ ที่เหมาะสมได้ ตามหลักเกณฑ์ในท้องถิ่น การติดเชื้อ B ไม่ควรรักษาด้วย MabThera ผู้ป่วยที่มีซีรั่มไวรัสตับอักเสบบีในเชิงบวก (ทั้ง HBsAg และ HBcAb) ควรได้รับการประเมินโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านตับและควรได้รับการตรวจสอบและติดตามตามมาตรฐานทางคลินิกในท้องถิ่นเพื่อป้องกันไม่ให้ไวรัสตับอักเสบบีกลับมาทำงานอีกครั้ง

นิวโทรพีเนียเริ่มมีอาการช้า

วัดนิวโทรฟิลก่อนใช้ MabThera แต่ละครั้งและเป็นระยะสม่ำเสมอนานถึง 6 เดือนหลังจากหยุดการรักษาและในกรณีที่มีอาการหรืออาการติดเชื้อ (ดูหัวข้อ 4.8)

ปฏิกิริยาทางผิวหนัง

มีรายงานการเกิดปฏิกิริยาทางผิวหนังที่ร้ายแรง เช่น toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome) และ Stevens-Johnson syndrome ซึ่งมีผลทำให้เสียชีวิตได้ (ดูหัวข้อ 4.8) ในกรณีของเหตุการณ์ดังกล่าว หากสงสัยว่ามีความสัมพันธ์กับ MabThera ควรยุติการรักษาโดยถาวร

การฉีดวัคซีน

แพทย์ควรทบทวนสถานะการฉีดวัคซีนของผู้ป่วยและปฏิบัติตามแนวทางการสร้างภูมิคุ้มกันในปัจจุบันก่อนการรักษาด้วย MabThera การฉีดวัคซีนควรเสร็จสิ้นอย่างน้อย 4 สัปดาห์ก่อนการให้ MabThera ครั้งแรก

ยังไม่มีการศึกษาความปลอดภัยของการสร้างภูมิคุ้มกันโรคด้วยวัคซีนไวรัสที่มีชีวิตหลังการรักษาด้วย MabThera ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ฉีดวัคซีนด้วยวัคซีนไวรัสที่มีชีวิตในระหว่างการรักษาด้วย MabThera หรือในช่วงระยะเวลาที่เซลล์บีส่วนปลายหมด

ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera สามารถรับการฉีดวัคซีนไวรัสที่ไม่มีชีวิต อย่างไรก็ตาม อัตราการตอบสนองต่อวัคซีนไวรัสที่ไม่มีชีวิตสามารถลดลงได้ ในการศึกษาแบบสุ่ม ผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่รักษาด้วย MabThera และ methotrexate มีอัตราการตอบสนองที่คล้ายคลึงกันกับผู้ป่วยที่ได้รับเพียง methotrexate กับแอนติเจนที่กระตุ้นบาดทะยัก (39% เทียบกับ 42%) อัตราลดลงสำหรับวัคซีน polysaccharide pneumococcus (43% เทียบกับ 82% ถึงอย่างน้อย 2 แอนติบอดีต้านโรคปอดบวม (anti-pneumococcal antibody serotypes) และ KLH neoantigens (47% เทียบกับ 93%) เมื่อให้ยา MabThera 6 เดือน หากจำเป็นต้องฉีดวัคซีนไวรัสที่ไม่มีชีวิตในระหว่างการบำบัดด้วย MabThera ควรดำเนินการให้เสร็จสิ้นอย่างน้อย 4 สัปดาห์ก่อนเริ่มหลักสูตร MabThera ครั้งต่อไป

ใน "ประสบการณ์ระดับโลกของการรักษา MabThera ซ้ำแล้วซ้ำเล่าในหนึ่งปีใน" การเกิดโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ร้อยละของผู้ป่วยที่มีระดับแอนติบอดีในเชิงบวกต่อ S. pneumoniaeไข้หวัดใหญ่ คางทูม หัดเยอรมัน อีสุกอีใส และพิษบาดทะยัก โดยทั่วไปมีความคล้ายคลึงกับอัตราการตรวจวัดพื้นฐาน

การใช้ DMARDs อื่นร่วมกัน / ตามลำดับในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

ไม่แนะนำให้ใช้ MabThera และการรักษาด้วยยาต้านรูมาติกร่วมกัน นอกเหนือจากที่ระบุไว้ในข้อบ่งชี้และแง่บวกสำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

มีข้อมูลที่จำกัดจากการทดลองทางคลินิกเพื่อประเมินความปลอดภัยของการใช้ตามลำดับหลังจาก MabThera ของ DMARD อื่น ๆ (รวมถึงสารยับยั้ง TNF และสารชีวภาพอื่น ๆ ) (ดูหัวข้อ 4.5) ข้อมูลที่มีอยู่ระบุว่าอัตราของการติดเชื้อที่เกี่ยวข้องทางคลินิกจะไม่เปลี่ยนแปลงเมื่อการรักษาเหล่านี้ ใช้ในผู้ป่วยที่เคยรักษาด้วย MabThera อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดเพื่อดูอาการติดเชื้อหากใช้สารชีวภาพและ/หรือ DMARD หลังการรักษาด้วย MabThera

เนื้องอก

ยากระตุ้นภูมิคุ้มกันสามารถเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งได้ จากประสบการณ์ที่จำกัดกับ MabThera ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (ดูหัวข้อ 4.8) ข้อมูลปัจจุบันดูเหมือนจะไม่ชี้ให้เห็นถึงความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็ง อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงที่เป็นไปได้ของการพัฒนาเนื้องอกที่เป็นของแข็งไม่สามารถยกเว้นได้ในขณะนี้


04.5 ปฏิกิริยากับผลิตภัณฑ์ยาอื่น ๆ และรูปแบบอื่น ๆ ของการโต้ตอบ

ขณะนี้มีข้อมูลที่จำกัดเกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างยาที่เป็นไปได้กับ MabThera

ในผู้ป่วย CLL การใช้ยาร่วมกับ MabThera ไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ fludarabine หรือ cyclophosphamide นอกจากนี้ ไม่มีผลชัดเจนของ fludarabine และ cyclophosphamide ต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ MabThera

การใช้ยาร่วมกับ methotrexate ไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ MabThera ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

ผู้ป่วยที่พัฒนาแอนติบอดีต้านเมาส์หรือแอนติบอดีต้านไคเมอริก (HAMA / HACA) อาจมีปฏิกิริยาแพ้หรือแพ้เมื่อรับการรักษาด้วยโมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อการวินิจฉัยหรือรักษาโรคอื่นๆ

ในผู้ป่วยที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ผู้ป่วย 283 รายได้รับการบำบัดด้วย DMARD ทางชีววิทยาภายหลังจาก MabThera ในผู้ป่วยเหล่านี้ อัตราของการติดเชื้อที่เกี่ยวข้องทางคลินิกระหว่างการรักษาด้วย MabThera เท่ากับ 6.01 ต่อผู้ป่วย 100 ปี เทียบกับ 4.97 ต่อผู้ป่วย 100 ปีหลังการรักษาด้วย DMARD ทางชีววิทยา


04.6 การตั้งครรภ์และให้นมบุตร

การคุมกำเนิดในผู้ชายและผู้หญิง

เนื่องจาก rituximab มีเวลาในการรักษาผู้ป่วยที่ B-cell หมดไป สตรีที่มีศักยภาพในการคลอดบุตรจึงควรใช้วิธีการคุมกำเนิดที่มีประสิทธิผลในระหว่างการรักษาและนานถึง 12 เดือนหลังจากเสร็จสิ้นการรักษาด้วย MabThera

การตั้งครรภ์

เป็นที่ทราบกันดีว่าอิมมูโนโกลบูลิน IgG ข้ามสิ่งกีดขวางรก

ระดับเซลล์บีในทารกของมนุษย์หลังจากได้รับ MabThera ของมารดายังไม่ได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิก ไม่มีข้อมูลที่เพียงพอและมีการควบคุมอย่างดีจากการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์ อย่างไรก็ตาม มีรายงานการพร่องเซลล์บีเซลล์ชั่วคราวและลิมโฟไซโทพีเนียในทารกที่เกิดจากมารดาที่สัมผัสกับแม็บเธราในระหว่างตั้งครรภ์ สังเกตผลกระทบที่คล้ายคลึงกันในการศึกษาในสัตว์ทดลอง (ดูหัวข้อ 5.3) ด้วยเหตุนี้จึงไม่ควรให้ MabThera แก่สตรีมีครรภ์ เว้นแต่ผลประโยชน์ที่เป็นไปได้จะมีมากกว่าความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น

ให้นมลูก

ไม่ทราบว่า rituximab ถูกขับออกมาในนมของมนุษย์หรือไม่ อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก IgG ของมารดาถูกขับออกมาในนมของมนุษย์และตรวจพบ rituximab ในนมของลิงที่ให้นมบุตร ผู้หญิงจึงไม่ควรให้นมลูกระหว่างการรักษาด้วย MabThera และเป็นเวลา 12 เดือนหลังการรักษาด้วย MabThera

ภาวะเจริญพันธุ์

การศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่าไม่มีผลเสียของ rituximab ต่ออวัยวะสืบพันธุ์


04.7 ผลกระทบต่อความสามารถในการขับขี่และการใช้เครื่องจักร

ไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับผลกระทบของ MabThera ต่อความสามารถในการขับขี่และการใช้เครื่องจักร แม้ว่ากิจกรรมทางเภสัชวิทยาและอาการไม่พึงประสงค์ที่รายงานจนถึงปัจจุบันแนะนำว่า MabThera ไม่มีหรือมีอิทธิพลเล็กน้อยต่อความสามารถในการขับหรือขับยานพาหนะ ในการใช้เครื่องจักร


04.8 ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์

ประสบการณ์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กินและมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดลิมโฟซิติก

สรุปข้อมูลความปลอดภัย

ข้อมูลด้านความปลอดภัยโดยรวมของ MabThera ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินและมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรังนั้นอิงจากข้อมูลจากผู้ป่วยในการทดลองทางคลินิกและการเฝ้าระวังหลังการขาย ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการรักษาด้วย MabThera เป็นการบำบัดแบบเดี่ยว (การรักษาแบบเหนี่ยวนำหรือแบบบำรุงรักษาภายหลังการเหนี่ยวนำ) หรือร่วมกับเคมีบำบัด

อาการไม่พึงประสงค์จากยาที่สังเกตได้บ่อยที่สุด (ADRs) ในผู้ป่วยที่ได้รับ MabThera คือ IRR ที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยส่วนใหญ่ในระหว่างการให้ยาครั้งแรก อุบัติการณ์ของอาการที่เกี่ยวข้องกับการฉีดลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อมีการให้ยาในภายหลัง และน้อยกว่า 1% หลังจากรับประทาน MabThera 8 โด๊ส

เหตุการณ์การติดเชื้อ (ส่วนใหญ่เป็นแบคทีเรียและไวรัส) เกิดขึ้นประมาณ 30-55% ของผู้ป่วย NHL ที่รับการรักษาในการทดลองทางคลินิก และประมาณ 30-50% ของผู้ป่วย CLL ที่รับการรักษาในการทดลองทางคลินิก อาการไม่พึงประสงค์จากยาที่รายงานหรือสังเกตได้บ่อยที่สุด ได้แก่

• IRR (รวมถึงกลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์และกลุ่มอาการสลายเนื้องอก) ดูหัวข้อ 4.4

• การติดเชื้อ ดูหัวข้อ 4.4

• โรคหัวใจและหลอดเลือด ดูหัวข้อ 4.4

ADR ที่ร้ายแรงอื่นๆ ที่รายงาน ได้แก่ การกระตุ้นตับอักเสบบีอีกครั้งและ PML (ดูหัวข้อ 4.4)

รายการอาการไม่พึงประสงค์ในรูปแบบของตาราง

ความถี่ของ ADRs ที่รายงานด้วย MabThera เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับเคมีบำบัดได้สรุปไว้ในตารางที่ 1 ภายในแต่ละระดับความถี่ ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์จะแสดงตามลำดับความรุนแรงที่ลดลง ความถี่นี้กำหนดว่าพบบ่อยมาก (≥ 1 / 10) ทั่วไป ( ≥ 1/100 ถึง

ADR ที่ระบุเฉพาะในระหว่างการเฝ้าระวังหลังการขาย และสำหรับความถี่ที่ไม่สามารถประมาณได้จะแสดงอยู่ภายใต้ "ไม่ทราบ"

ตารางที่ 1 ADRs ที่รายงานในการทดลองทางคลินิกหรือในระหว่างการเฝ้าระวังหลังการขายในผู้ป่วย NHL และ CLL ที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera เป็นยาเดี่ยว / การบำรุงรักษาหรือร่วมกับเคมีบำบัด

การจำแนกระบบอวัยวะ ธรรมดามาก ทั่วไป ผิดปกติ หายาก หายากมาก ไม่รู้ การติดเชื้อและการแพร่ระบาด การติดเชื้อแบคทีเรีย การติดเชื้อไวรัส + หลอดลมอักเสบ ภาวะติดเชื้อ, + โรคปอดบวม, + การติดเชื้อไข้, + เริมงูสวัด, + การติดเชื้อทางเดินหายใจ, การติดเชื้อรา, การติดเชื้อที่ไม่ทราบสาเหตุ, + หลอดลมอักเสบเฉียบพลัน, + ไซนัสอักเสบ, ไวรัสตับอักเสบบี 1 การติดเชื้อไวรัสรุนแรง2,โรคปอดบวม jirovecii PML ความผิดปกติของเลือดและระบบน้ำเหลือง นิวโทรพีเนีย, เม็ดเลือดขาว, + นิวโทรพีเนียไข้, + ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ โรคโลหิตจาง + pancytopenia + granulocytopenia ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด, aplastic anemia, haemolytic anemia, lymphadenopaths a ระดับซีรั่มของ IgM & SUP3 เพิ่มขึ้นชั่วคราว; นิวโทรพีเนียตอนปลาย 3 ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการฉีด angioedema ภูมิไวเกิน ภูมิแพ้ เนื้องอก lysis syndrome, cytokine release syndrome4, serum sickness ภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาแบบย้อนกลับเฉียบพลัน 4 ความผิดปกติของการเผาผลาญและโภชนาการ ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง, การลดน้ำหนัก, อาการบวมน้ำที่บริเวณรอบข้าง, ใบหน้าบวมน้ำ, LDH ที่เพิ่มขึ้น, ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ ความผิดปกติทางจิตเวช ซึมเศร้า หงุดหงิด ความผิดปกติของระบบประสาท Paraesthesia, hypoaesthesia, กระสับกระส่าย, นอนไม่หลับ, vasodilatation, เวียนหัว, ความวิตกกังวล dysgeusia เส้นประสาทส่วนปลาย อัมพาตใบหน้า 5 โรคระบบประสาทของเส้นประสาทสมอง สูญเสียประสาทสัมผัสอื่นๆ 5 ความผิดปกติของดวงตา น้ำตาไหล เยื่อบุตาอักเสบ สูญเสียการมองเห็นอย่างรุนแรง 5 พยาธิวิทยาของหูและเขาวงกต หูอื้อ ปวดหู สูญเสียการได้ยิน 5 แพทย์โรคหัวใจ + กล้ามเนื้อหัวใจตาย 4 และ 6, จังหวะ, + ภาวะหัวใจห้องบน, อิศวร, + โรคหัวใจ + หัวใจห้องล่างซ้ายล้มเหลว, + หัวใจเต้นเร็วเหนือห้อง, + หัวใจห้องล่างอิศวร, + โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ, + กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด, หัวใจเต้นช้า โรคหัวใจขั้นรุนแรง4 และ 6 ภาวะหัวใจล้มเหลว 4 และ 6 โรคหลอดเลือด ความดันโลหิตสูง, ความดันเลือดต่ำมีพยาธิสภาพ, ความดันเลือดต่ำ vasculitis (โดยเฉพาะผิวหนัง), leukocytoclastic vasculitis ca ความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ ทรวงอก และทางเดินอาหาร หลอดลมหดเกร็ง 4, ความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ, อาการเจ็บหน้าอก, หายใจลำบาก, ไอเพิ่มขึ้น, โรคจมูกอักเสบ โรคหอบหืด, โรคหลอดลมฝอยอักเสบ obliterans, ความผิดปกติของปอด, ภาวะขาดออกซิเจน โรคปอดคั่นระหว่างหน้า 7 การหายใจล้มเหลว4 ปอดแทรกซึม Pathologiegastrointestina พวกเขา คลื่นไส้ อาเจียน, ท้องร่วง, ปวดท้อง, กลืนลำบาก, เปื่อย, ท้องผูก, อาการอาหารไม่ย่อย, อาการเบื่ออาหาร, ระคายเคืองคอ การขยายช่องท้อง การเจาะทางเดินอาหาร7 ความผิดปกติของผิวหนังและเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง อาการคัน ผื่น + ผมร่วง ลมพิษ เหงื่อออก เหงื่อออกตอนกลางคืน + โรคผิวหนัง ปฏิกิริยาทางผิวหนังที่รุนแรง, กลุ่มอาการสตีเวนส์-จอห์นสัน, เนื้องอกที่ผิวหนังที่เป็นพิษ (Lyell's syndrome) 7 กล้ามเนื้อและกระดูก เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และความผิดปกติของกระดูก Hypertonia, ปวดกล้ามเนื้อ, ปวดข้อ, ปวดหลัง, ปวดคอ, ปวด ความผิดปกติของไตและทางเดินปัสสาวะ ภาวะไตไม่เพียงพอ4 ความผิดปกติทั่วไปและสภาวะการบริหารงาน ไข้ หนาวสั่น อ่อนเปลี้ยเพลียแรง ปวดหัว ปวดเนื้องอก, หน้าแดง, วิงเวียน, โรคหวัด, + อ่อนเพลีย, + หนาวสั่น, + อวัยวะล้มเหลว4 ปวดบริเวณที่ฉีด การตรวจวินิจฉัย ระดับ IgG ลดลง สำหรับแต่ละรายการ ความถี่ขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาระดับใด ๆ (เล็กน้อยถึงรุนแรง) ยกเว้นรายการที่ทำเครื่องหมาย "+" โดยที่ความถี่อ้างอิงจากปฏิกิริยารุนแรงเท่านั้น (≥ ระดับ 3 ตามเกณฑ์ความเป็นพิษทั่วไป NCI) รายงานเฉพาะความถี่สูงสุดที่สังเกตได้ในการศึกษาเท่านั้น 1 รวมการเปิดใช้งานอีกครั้งและการติดเชื้อเบื้องต้น ความถี่ตามสูตร R-FC ใน CLL ที่กำเริบ / ทนไฟ 2 โปรดดูส่วน "การติดเชื้อ" ด้านล่างด้วย 3 ดูหัวข้อ "อาการไม่พึงประสงค์ทางโลหิตวิทยา" ด้านล่างด้วย 4 ดูส่วนปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาที่ด้านล่างด้วย กรณีร้ายแรง มีรายงานน้อยมาก 5 สัญญาณและอาการของโรคประสาทเส้นประสาทสมอง มันเกิดขึ้นหลายครั้งจนถึงหลายเดือนหลังจากเสร็จสิ้นการบำบัดด้วย MabThera 6 สังเกตพบส่วนใหญ่ในผู้ป่วยโรคหัวใจและ/หรือเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อหัวใจ และส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยา 7 รวมทั้งคดีร้ายแรง

มีการรายงานข้อกำหนดต่อไปนี้ว่าเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระหว่างการทดลองทางคลินิก อย่างไรก็ตาม ความเป็นพิษทางโลหิตวิทยา การติดเชื้อนิวโทรพีนิก การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ การรบกวนทางประสาทสัมผัส pyrexia มีอุบัติการณ์ใกล้เคียงหรือต่ำกว่าในแขนของ MabThera เมื่อเทียบกับแขนควบคุม

มีรายงานผู้ป่วยมากกว่า 50% ในการศึกษาทางคลินิกและพบอาการแสดงลักษณะเฉพาะและอาการของปฏิกิริยาที่เกี่ยวกับการให้ยาฉีด โดยส่วนใหญ่มักพบในช่วง 2 ชั่วโมงแรก อาการเหล่านี้ส่วนใหญ่รวมถึงมีไข้ หนาวสั่น และแข็งเกร็ง อาการอื่นๆ ได้แก่ หน้าแดง แองจิโออีดีมา หลอดลมหดเกร็ง อาเจียน คลื่นไส้ ลมพิษ / ผื่น อ่อนเพลีย ปวดศีรษะ ระคายเคืองคอ โรคจมูกอักเสบ อาการคัน ปวด หัวใจเต้นเร็ว ความดันโลหิตสูง ความดันเลือดต่ำ หายใจลำบาก อาการอาหารไม่ย่อย อาการอ่อนเปลี้ยเพลียแรง และอาการของ tumor lysis syndrome -ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้อง (เช่น หลอดลมหดเกร็ง ความดันเลือดต่ำ) เกิดขึ้นใน 12% ของกรณีทั้งหมด ปฏิกิริยาเพิ่มเติมที่รายงานในบางกรณี ได้แก่ กล้ามเนื้อหัวใจตาย, ภาวะหัวใจห้องบน, อาการบวมน้ำที่ปอดและภาวะเกล็ดเลือดต่ำแบบย้อนกลับเฉียบพลัน การกำเริบของภาวะหัวใจที่มีอยู่ก่อนเช่น angina pectoris หรือภาวะหัวใจล้มเหลวหรือโรคหัวใจที่รุนแรง (หัวใจล้มเหลว, กล้ามเนื้อหัวใจตาย, ภาวะหัวใจห้องบน), อาการบวมน้ำที่ปอด, หลายอวัยวะล้มเหลว, กลุ่มอาการเนื้องอก lysis, กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์, ภาวะไตวายและระบบทางเดินหายใจ มีการรายงานความล้มเหลวด้วยความถี่ที่ต่ำกว่าหรือไม่ทราบสาเหตุ อุบัติการณ์ของอาการที่เกี่ยวข้องกับการฉีดยาลดลงอย่างมากเมื่อมีการให้ยาที่ตามมาและ is

คำอธิบายของการเลือกอาการไม่พึงประสงค์

การติดเชื้อ

MabThera กระตุ้นการพร่องของเซลล์บีในผู้ป่วยประมาณ 70-80% แต่เหตุการณ์นี้เกี่ยวข้องกับการลดลงของอิมมูโนโกลบูลินในซีรัมในผู้ป่วยส่วนน้อยเท่านั้น

มีรายงานการติดเชื้อแคนดิดาที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่น เช่น เริมงูสวัดที่อุบัติการณ์สูงขึ้นในแขนของ MabThera ในการทดลองแบบสุ่ม มีรายงานการติดเชื้อร้ายแรงในผู้ป่วยประมาณ 4% ที่ได้รับการรักษาด้วยยา MabThera เพียงอย่างเดียว อัตราการติดเชื้อทั้งหมด รวมทั้งการติดเชื้อระดับ 3 หรือ 4 สูงขึ้น ในระหว่างการรักษาด้วย MabThera เป็นเวลา 2 ปี เมื่อเทียบกับการสังเกตพบว่าไม่มีความเป็นพิษสะสมในแง่ของการติดเชื้อที่รายงานในช่วงระยะเวลาการรักษา 2 ปี นอกจากนี้ มีรายงานการติดเชื้อไวรัสร้ายแรงอื่น ๆ ทั้งใหม่ เปิดใช้งานหรือรุนแรงขึ้น ในระหว่างการรักษาด้วย MabThera ซึ่งบางรายอาจถึงแก่ชีวิต ผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดหรือเป็นส่วนหนึ่งของการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด คือการติดเชื้อที่เกิดจากไวรัสเริม (Cytomegalovirus, Varicella Zoster virus และ Herpes Simplex), ไวรัส JC (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) และไวรัสตับอักเสบซี กรณีของ PML ที่เสียชีวิตยังได้รับรายงานในระหว่างการทดลองทางคลินิกและได้เกิดขึ้นแล้ว ti หลังจากความก้าวหน้าของโรคและการถอยกลับ มีรายงานกรณีของการเปิดใช้งานไวรัสตับอักเสบบีซึ่งส่วนใหญ่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อเซลล์ ในผู้ป่วยที่มี CLL ที่กลับเป็นซ้ำ/ดื้อต่อการรักษา อุบัติการณ์ของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีระดับ 3/4 (การเปิดใช้งานซ้ำและการติดเชื้อปฐมภูมิ) เท่ากับ 2% ใน R-FC เทียบกับ 0% ใน FC สังเกตการลุกลามของเนื้องอก Kaposi ในผู้ป่วยที่สัมผัส MabThera ด้วย sarcoma ของ Kaposi ที่มีอยู่ก่อน กรณีเหล่านี้เกิดขึ้นในข้อบ่งชี้ที่ไม่ได้รับการอนุมัติและผู้ป่วยส่วนใหญ่มีผลบวกเอชไอวี

อาการไม่พึงประสงค์ทางโลหิตวิทยา

ในการทดลองทางคลินิกโดยใช้ MabThera เป็นยาเดี่ยวเป็นเวลา 4 สัปดาห์ ความผิดปกติทางโลหิตวิทยาเกิดขึ้นในผู้ป่วยส่วนน้อย และโดยทั่วไปมักไม่รุนแรงและสามารถย้อนกลับได้ ภาวะนิวโทรพีเนียรุนแรง (ระดับ 3/4) พบในผู้ป่วย 4.2% โรคโลหิตจาง 1.1% และภาวะเกล็ดเลือดต่ำในผู้ป่วย 1.7% ระหว่างการรักษาสองปีด้วย MabThera เม็ดเลือดขาว (5% vs 2%, เกรด 3/4) และนิวโทรพีเนีย (10% vs 4%, เกรด 3/4) มีรายงานอุบัติการณ์สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการสังเกต อุบัติการณ์ของภาวะเกล็ดเลือดต่ำต่ำ (เทียบกับ CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%) นิวโทรพีเนีย (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs สับ 88%, R-FC 30% vs HR 19% ใน CLL ที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้), pancytopenia (R-FC 3% vs CF 1% ใน CLL ที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้) มีรายงานโดยทั่วไปด้วยความถี่ที่สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียว อย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์ของนิวโทรพีเนียที่สูงขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera และเคมีบำบัดไม่สัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของการติดเชื้อและการแพร่ระบาดที่สูงขึ้นเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียว การศึกษา CLL ที่ไม่ได้รับการรักษาและกลับเป็นซ้ำ / ทนไฟก่อนหน้านี้พบว่าใน 25% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา ด้วย R-FC นิวโทรพีเนียจะยืดเยื้อ (หมายถึงจำนวนนิวโทรฟิลแกรนูโลไซต์น้อยกว่า 1x109 / l ระหว่างวันที่ 24 และวันที่ 42 หลังการให้ยาครั้งสุดท้าย) หรือเกิดขึ้นพร้อมกับเริ่มมีอาการช้า (หมายถึงนิวโทรฟิล granulocyte จำนวนน้อยกว่า 1x109 / l เกินวันที่ 42 หลังการให้ยาครั้งสุดท้ายในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีภาวะนิวโทรพีเนียเป็นเวลานานหรือฟื้นตัวก่อนวันที่ 42) หลังการรักษาด้วย MabThera และ CF

ไม่มีรายงานความแตกต่างในอุบัติการณ์ของโรคโลหิตจาง มีรายงานบางกรณีของภาวะนิวโทรพีเนียตอนปลายซึ่งเกิดขึ้นมากกว่าสี่สัปดาห์หลังจากการให้ยา MabThera ครั้งสุดท้าย ในการศึกษา CLL บรรทัดแรก ผู้ป่วย Binet ระยะ C พบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในแขน R-FC มากกว่าในแขน FC (R-FC 83% vs ทรัพยากรบุคคล 71%) ในการศึกษา CLL ที่กลับเป็นซ้ำ / ทนไฟ พบระดับ 3/4 thrombocytopenia ในผู้ป่วย 11% ในกลุ่ม RFC เทียบกับ 9% ของผู้ป่วยในกลุ่ม CF

ในการศึกษากับ MabThera ในผู้ป่วยที่เป็นโรค macroglobulinemia ของ Waldestrom พบว่าระดับ IgM ในซีรัมเพิ่มขึ้นชั่วคราวหลังจากเริ่มการรักษา ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับภาวะความหนืดเกินและอาการที่เกี่ยวข้อง การเพิ่มขึ้นชั่วคราวใน IgM โดยทั่วไปจะกลับไปอยู่ที่ระดับเป็นอย่างน้อย ค่าพื้นฐานภายใน 4 เดือน

อาการไม่พึงประสงค์จากหัวใจและหลอดเลือด

ในการทดลองทางคลินิกกับ MabThera เพียงอย่างเดียว มีรายงานการเกิดปฏิกิริยาหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีความดันเลือดต่ำและความดันโลหิตสูงถึง 18.8% เป็นเหตุการณ์ที่รายงานบ่อยที่สุด มีรายงานกรณีของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะระดับ 3 หรือ 4 (รวมถึงหัวใจห้องล่างและหัวใจเต้นเร็วเหนือหัวใจ) และโรคหลอดเลือดหัวใจตีบในระหว่างการให้ยา ในระหว่างการรักษา ผู้ป่วยที่รักษาระดับ 3/4 ของภาวะหัวใจล้มเหลวเทียบได้กับ MabThera และการสังเกต รายงานว่าเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง (รวมถึงภาวะหัวใจห้องบน, กล้ามเนื้อหัวใจตาย, หัวใจห้องล่างซ้ายล้มเหลว, กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด) ใน 3% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera เมื่อเทียบกับภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะระดับ 3 และ 4 โดยเฉพาะอย่างยิ่งภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเหนือหัวใจ เช่น หัวใจเต้นเร็วและหัวใจเต้นเร็ว / ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ สูงกว่าในกลุ่ม RCHOP (ผู้ป่วย 14 ราย 6.9%) เมื่อเทียบกับกลุ่ม CHOP (3 ราย 1.5%) ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะทั้งหมดนี้เกิดขึ้นในบริบทของการให้ยา MabThera หรือสัมพันธ์กับภาวะเสี่ยง เช่น มีไข้ ติดเชื้อ กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน หรือโรคระบบทางเดินหายใจและหลอดเลือดหัวใจที่มีอยู่ก่อนแล้ว ไม่พบความแตกต่างระหว่างกลุ่ม R-CHOP และ CHOP อุบัติการณ์ของภาวะหัวใจหยุดเต้นระดับ 3 และ 4 อื่นๆ รวมถึงภาวะหัวใจล้มเหลว โรคกล้ามเนื้อหัวใจตาย และอาการแสดงของโรคหลอดเลือดหัวใจ ใน CLL อุบัติการณ์โดยรวมของความผิดปกติของหัวใจระดับ 3 หรือ 4 อยู่ในระดับต่ำทั้งในการศึกษาบรรทัดแรก (4% R-FC, 3% FC) และการศึกษาการกลับเป็นซ้ำ/การดื้อยา (4% R-FC, 4% FC) .

ระบบทางเดินหายใจ

มีรายงานกรณีของโรคปอดคั่นระหว่างหน้าซึ่งบางรายมีผลร้ายแรง

โรคทางระบบประสาท

ในระหว่างระยะเวลาการรักษา (ระยะของการบำบัดด้วยการชักนำซึ่งประกอบด้วย R-CHOP นานถึงแปดรอบ) ผู้ป่วย 4 ราย (2%) ที่ได้รับการรักษาด้วย R-CHOP ทั้งหมดมีปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด ประสบอุบัติเหตุหลอดเลือดสมองอุดตันในระหว่างรอบแรกของการรักษา ไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มการรักษาในแง่ของอุบัติการณ์ของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันอื่น ๆ ในทางตรงกันข้าม ผู้ป่วย 3 ราย (1.5%) มีเหตุการณ์หลอดเลือดสมองในกลุ่ม CHOP ซึ่งทั้งหมดเกิดขึ้นในช่วงติดตามผล -ขึ้น ใน CLL อุบัติการณ์โดยรวมของความผิดปกติของระบบประสาทระดับ 3 หรือ 4 อยู่ในระดับต่ำทั้งในการศึกษาบรรทัดแรก (4% R-FC, 4% FC) และการศึกษาการกำเริบของโรค/วัสดุทนไฟ (3% R-FC, 3% FC) .

มีรายงานกรณีของกลุ่มอาการเอนเซ็ปฟาโลพาทีย้อนกลับหลัง (PRES) / กลุ่มอาการลูโคเอนเซ็ปฟาโลพาทีที่พลิกกลับได้หลัง (RPLS) อาการและอาการแสดง ได้แก่ การรบกวนทางสายตา ปวดศีรษะ อาการชัก และการเปลี่ยนแปลงของสถานะทางจิต โดยมีหรือไม่มีความดันโลหิตสูงที่เกี่ยวข้อง การวินิจฉัย PRES / RPLS ต้องได้รับการยืนยันด้วย การถ่ายภาพ สมอง ผู้ป่วยที่รายงานได้รับทราบปัจจัยเสี่ยงสำหรับ PRES / RPLS ซึ่งรวมถึงสถานะโรคร่วมของผู้ป่วย ความดันโลหิตสูง การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน และ / หรือเคมีบำบัด

ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร

มีการสังเกตการเจาะทะลุของระบบทางเดินอาหารที่นำไปสู่การเสียชีวิตในบางกรณีในผู้ป่วยที่ได้รับ MabThera ในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กิน ในกรณีส่วนใหญ่ MabThera ได้รับเคมีบำบัด

ระดับ IgG

ในการศึกษาทางคลินิกเพื่อประเมิน MabThera ในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่มีอาการกำเริบ/ดื้อต่อการรักษา ระดับ IgG มัธยฐานต่ำกว่าขีดจำกัดล่างของภาวะปกติ (LLN) (

ผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera พบว่ามีกรณีที่เกิดขึ้นเองและวรรณกรรมจำนวนเล็กน้อยที่เกี่ยวข้องกับภาวะ hypogammaglobulinemia ในบางกรณีที่รุนแรงและต้องใช้การบำบัดทดแทนอิมมูโนโกลบูลินในระยะยาว ไม่ทราบผลที่ตามมาของการสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวในผู้ป่วยเด็ก

ความผิดปกติของผิวหนังและเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง

กรณีของเนื้องอกที่ผิวหนังชั้นนอกที่เป็นพิษ (กลุ่มอาการไลล์) และกลุ่มอาการสตีเวนส์-จอห์นสัน ซึ่งบางกรณีมีผลร้ายแรง มักพบไม่บ่อยนัก

ประชากรย่อยของผู้ป่วย - MabThera monotherapy

ผู้ป่วยสูงอายุ (≥ 65 ปี):

อุบัติการณ์ของ ADR ทุกระดับและเกรด 3/4 มีความคล้ายคลึงกันในผู้ป่วยสูงอายุกับผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า (

โรคพุ่มพวง

มี "อุบัติการณ์ของ ADR เกรด 3/4 ในผู้ป่วยที่มีโรคขนาดใหญ่กว่าในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคขนาดใหญ่ (25.6%) vs 15.4%). อุบัติการณ์ของ ADR ทุกระดับมีความคล้ายคลึงกันในสองกลุ่มนี้

การพักผ่อน

สัดส่วนของผู้ป่วยที่รายงาน ADR ระหว่างการรักษาซ้ำด้วยหลักสูตรเพิ่มเติมของ MabThera มีความคล้ายคลึงกับสัดส่วนของผู้ป่วยที่รายงาน ADR ในระหว่างการสัมผัสครั้งแรก (ADR ทุกระดับและระดับ 3/4)

ประชากรย่อยของผู้ป่วย - การบำบัดแบบผสมผสานกับ MabThera

ผู้ป่วยสูงอายุ (≥ 65 ปี)

อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 3/4 ในเลือดและระบบน้ำเหลืองในผู้ป่วยสูงอายุเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า (

ประสบการณ์โรคข้อรูมาตอยด์

สรุปข้อมูลความปลอดภัย

ข้อมูลด้านความปลอดภัยโดยรวมของ MabThera ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์นั้นอิงจากข้อมูลจากผู้ป่วยที่รักษาในการทดลองทางคลินิกและจากการเฝ้าระวังหลังการขาย

ข้อมูลด้านความปลอดภัยของ MabThera ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ระดับปานกลางถึงรุนแรงสรุปได้ในส่วนด้านล่าง ในการศึกษาทางคลินิก ผู้ป่วยมากกว่า 3,100 รายได้รับการรักษาอย่างน้อยหนึ่งหลักสูตรและได้รับการติดตามเป็นระยะเวลาตั้งแต่ 6 เดือนถึงมากกว่า 5 ปี ผู้ป่วยประมาณ 2400 รายได้รับการรักษาตั้งแต่สองหลักสูตรขึ้นไป โดยมีผู้ป่วยมากกว่า 1,000 รายที่ได้รับ 5 หลักสูตรขึ้นไป ข้อมูลด้านความปลอดภัยที่รวบรวมจากประสบการณ์หลังการทำการตลาดสะท้อนให้เห็นถึงโปรไฟล์อาการไม่พึงประสงค์ที่คาดว่าจะพบแล้วในการศึกษาทางคลินิกสำหรับ MabThera (ดูหัวข้อ 4.4)

ผู้ป่วยได้รับ MabThera ปริมาณ 2 1,000 มก. แยกกันในช่วงสองสัปดาห์ ร่วมกับ methotrexate (10-25 มก. / สัปดาห์) การฉีด MabThera ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำด้วย methylprednisolone 100 มก.; ผู้ป่วยยังได้รับการรักษาด้วย prednisone ในช่องปากเป็นเวลา 15 วัน

รายการอาการไม่พึงประสงค์ในรูปแบบของตาราง

อาการไม่พึงประสงค์แสดงไว้ในตารางที่ 2 ความถี่ถูกกำหนดให้เป็นเรื่องธรรมดามาก (≥ 1/10) ร่วมกัน (≥1 / 100 ถึง

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดที่เชื่อกันว่าเกิดจากการใช้ MabThera คือ IRR อุบัติการณ์ทั้งหมดของ IRR ในการทดลองทางคลินิกเท่ากับ 23% เมื่อให้ยาครั้งแรกและลดลงเมื่อได้รับยาภายหลัง IRR ที่ร้ายแรงเป็นเรื่องผิดปกติ (0.5% ของผู้ป่วย) และส่วนใหญ่เกิดขึ้นในช่วงรอบแรก นอกเหนือจากอาการข้างเคียงที่สังเกตได้จากการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ดำเนินการกับ MabThera แล้ว ยังมีรายงานเกี่ยวกับอาการป่วยของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด multifocal leukoencephalopathy (PML) และอาการคล้ายอาการป่วยในซีรัมในระหว่างประสบการณ์หลังการขาย

ตารางที่ 2 สรุปอาการไม่พึงประสงค์จากยาที่รายงานในการทดลองทางคลินิกหรือระหว่างการเฝ้าระวังหลังการขายที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ได้รับ MabThera

การจำแนกระบบและอวัยวะ ธรรมดามาก ทั่วไป ผิดปกติ หายาก หายากมาก การติดเชื้อและการติดเชื้อ การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ หลอดลมอักเสบ, ไซนัสอักเสบ, กระเพาะและลำไส้อักเสบ, เกลื้อน pedis PML การกระตุ้นไวรัสตับอักเสบบีอีกครั้ง ความผิดปกติของเลือดและระบบน้ำเหลือง นิวโทรพีเนีย 1 นิวโทรพีเนียตอนปลาย2 เซรั่มเหมือนอาการป่วย โรคหัวใจ เจ็บหน้าอก, ภาวะหัวใจห้องบน, หัวใจล้มเหลว, กล้ามเนื้อหัวใจตาย หัวใจเต้นกระพือปีก ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน 3 ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยา (ความดันโลหิตสูง, คลื่นไส้, ผื่น, pyrexia, อาการคัน, ลมพิษ, การระคายเคืองในลำคอ, หน้าแดง, ความดันเลือดต่ำ, โรคจมูกอักเสบ, ตึง, อิศวร, อ่อนเพลีย, ปวดคอหอย, บวมน้ำที่ส่วนปลาย, แดง) 3 ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยา (อาการบวมน้ำทั่วไป, หลอดลมหดเกร็ง, หายใจลำบาก, กล่องเสียงบวมน้ำ, อาการบวมน้ำที่เกี่ยวกับหลอดเลือด, อาการคันทั่วๆ ไป, ภูมิแพ้, ปฏิกิริยาภูมิแพ้) ความผิดปกติทั่วไปและสภาวะการบริหารงาน ความผิดปกติของการเผาผลาญและโภชนาการ ไขมันในเลือดสูง ความผิดปกติของระบบประสาท ปวดหัว อาชา, เวียนศีรษะไมเกรน, ปวดตะโพก ความผิดปกติของผิวหนังและเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง ผมร่วง Toxic Epidermal Necrolysis (Lyell's Syndrome), Stevens-Johnson Syndrome 5 ความผิดปกติทางจิตเวช ซึมเศร้า วิตกกังวล พยาธิวิทยาทางเดินอาหาร ท้องร่วงไม่ย่อย, กรดไหลย้อน, แผลในปาก, ปวดท้องตอนบน ความผิดปกติของระบบกล้ามเนื้อและกระดูก ปวดข้อ / ปวดกล้ามเนื้อและกระดูก, โรคข้อเข่าเสื่อม, Bursitis การตรวจวินิจฉัย ลดระดับ IgM 4 ลดระดับ IgG 4 1 หมวดหมู่ความถี่ที่มาจากค่าห้องปฏิบัติการที่รวบรวมเป็นส่วนหนึ่งของการตรวจติดตามทางห้องปฏิบัติการตามปกติในการทดลองทางคลินิก 2 หมวดหมู่ความถี่ที่ได้มาจากข้อมูลหลังการขาย 3 ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นระหว่างหรือภายใน 24 ชั่วโมงหลังการให้ยา ดูหัวข้อเกี่ยวกับปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาด้านล่าง IRR อาจขึ้นอยู่กับภาวะภูมิไวเกินและ / หรือกลไกการออกฤทธิ์ 4 รวมถึงการสังเกตที่รวบรวมในบริบทของการตรวจติดตามในห้องปฏิบัติการเป็นประจำ 5 รวมถึงคดีร้ายแรง

รอบซ้ำ

หลักสูตรการรักษาซ้ำ ๆ สัมพันธ์กับลักษณะอาการไม่พึงประสงค์ที่คล้ายคลึงกันกับที่สังเกตได้หลังจากสัมผัสครั้งแรก อัตราการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทั้งหมดหลังสัมผัส MabThera ครั้งแรกสูงที่สุดในช่วง 6 เดือนแรกและลดลงหลังจากนั้น ส่วนใหญ่เป็นกรณีของ IRR (บ่อยที่สุดในระหว่างการรักษาครั้งแรก) อาการกำเริบของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และการติดเชื้อ ทั้งหมดนี้เกิดขึ้นบ่อยขึ้นในช่วง 6 เดือนแรกของการรักษา

ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการแช่

ในการศึกษาทางคลินิก อาการไม่พึงประสงค์จากยา (ADRs) ที่พบบ่อยที่สุดหลังการรักษาด้วย MabThera คือ IRR (ดูตารางที่ 2) ในบรรดาผู้ป่วย 3189 รายที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera พบว่า 1135 คน (36%) มี IRR อย่างน้อยหนึ่งรายการ โดยมีผู้ป่วย 733/3189 (23%) ที่ได้รับ IRR หลังจากได้รับการรักษาด้วย MabThera ครั้งแรก อุบัติการณ์ของ IRR ลดลงเมื่อมีการให้ยาภายหลัง ในการทดลองทางคลินิก ผู้ป่วยน้อยกว่า 1% (17/3189) มีประสบการณ์ IRR ที่รุนแรง ไม่มี IRR เกรด 4 ของ Common Toxicity Criteria (CTC) และไม่มีผู้เสียชีวิตเนื่องจาก IRR ในการทดลองทางคลินิก สัดส่วนของเหตุการณ์ CTC ระดับ 3 และ IRR ที่นำไปสู่การหยุดการรักษาลดลงตลอดการรักษา และพบได้ยากตั้งแต่รอบที่ 3 เป็นต้นไป การให้ยา glucocorticoid ทางหลอดเลือดดำช่วยลดอุบัติการณ์และความรุนแรงของ IRR ได้อย่างมีนัยสำคัญ (ดูหัวข้อ 4.2 และ 4.4) มีการรายงานกรณีของ IRR ที่ร้ายแรงและมีผลร้ายแรงในการตั้งค่าหลังการขาย

ในการศึกษาที่ออกแบบมาเพื่อประเมินความปลอดภัยของ "การให้ยา MabThera เร็วขึ้นในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ระดับปานกลางถึงรุนแรงที่ไม่ได้รับ IRR รุนแรงในระหว่างหรือภายใน 24 ชั่วโมงหลังการให้ยาครั้งแรกที่ศึกษา ได้รับอนุญาตให้ ได้รับการฉีด MabThera ทางหลอดเลือดดำเป็นเวลา 2 ชั่วโมง ผู้ป่วยที่มีประวัติปฏิกิริยาการให้ยาอย่างรุนแรงต่อการบำบัดทางชีวภาพสำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ ไม่เข้ารับการศึกษา อุบัติการณ์ ประเภท และความรุนแรงของ IRR สอดคล้องกับข้อมูลในอดีต ไม่พบ IRR ที่ร้ายแรง

คำอธิบายของการเลือกอาการไม่พึงประสงค์

การติดเชื้อ

อุบัติการณ์การติดเชื้อโดยรวมอยู่ที่ประมาณ 94 ต่อ 100 ผู้ป่วยต่อปีในกลุ่ม MabThera การติดเชื้อส่วนใหญ่มีความอ่อนถึงปานกลางและรวมถึงการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนและทางเดินปัสสาวะเป็นส่วนใหญ่ ต้องใช้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือด ประมาณ 4 ใน 100 ปีของผู้ป่วย อุบัติการณ์ของการติดเชื้อรุนแรงไม่พบการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจากทำซ้ำด้วย MabThera มีรายงานการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนล่าง (รวมถึงโรคปอดบวม) ในการทดลองทางคลินิกโดยมีอุบัติการณ์คล้ายคลึงกันในกลุ่ม MabThera เมื่อเทียบกับกลุ่ม MabThera กรณีของ leukoencephalopathy multifocal แบบก้าวหน้าที่มีผลร้ายแรง ได้รับรายงานหลังการใช้ MabThera ในการรักษาโรคภูมิต้านตนเอง ซึ่งรวมถึงโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และภาวะภูมิต้านตนเองที่ไม่เป็นไปตามข้อบ่งชี้ เช่น โรคลูปัส erythematosus (SLE) และหลอดเลือดอักเสบ ระบบมีรายงานผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินซึ่งได้รับยา MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อเซลล์ (ดู ดูที่ non-Hodgkin's Lymphoma) .) การเกิดซ้ำของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบียังพบได้น้อยมากในผู้ป่วย RA ที่ได้รับ MabThera (ดูหัวข้อ 4.4)

อาการไม่พึงประสงค์จากหัวใจและหลอดเลือด

พบปฏิกิริยาหัวใจที่รุนแรงที่ "อุบัติการณ์ 1.3 ต่อผู้ป่วย 100 ปีในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera และ 1.3 ต่อผู้ป่วย 100 ปีในผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอก สัดส่วนของผู้ป่วยที่มีปฏิกิริยาหัวใจ (ทั้งหมดหรือรุนแรง) ไม่เพิ่มขึ้นใน รอบต่างๆ.

เหตุการณ์ทางระบบประสาท

มีรายงานกรณีของกลุ่มอาการเอนเซ็ปฟาโลพาทีย้อนกลับหลัง (PRES) / กลุ่มอาการลูโคเอนเซ็ปฟาโลพาทีที่พลิกกลับได้หลัง (RPLS) อาการและอาการแสดง ได้แก่ การมองเห็นผิดปกติ ปวดศีรษะ อาการชัก และสภาวะทางจิตที่เปลี่ยนแปลง โดยมีหรือไม่มีความดันโลหิตสูงที่เกี่ยวข้อง การวินิจฉัย PRES / RPLS ต้องได้รับการยืนยันผ่านการถ่ายภาพสมอง กรณีที่อธิบายไว้มีปัจจัยเสี่ยงที่ทราบสำหรับ PRES / RPLS รวมถึงโรคประจำตัวของผู้ป่วย ความดันโลหิตสูง การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันและ / หรือเคมีบำบัด

นิวโทรพีเนีย

พบกรณีของภาวะนิวโทรพีเนียหลังการรักษาด้วย MabThera ซึ่งส่วนใหญ่เป็นอาการชั่วคราวและไม่รุนแรงหรือปานกลาง Neutropenia สามารถเกิดขึ้นได้หลายเดือนหลังจากให้ยา MabThera (ดูหัวข้อ 4.4)

ในการทดลองทางคลินิกที่ควบคุมด้วยยาหลอก 0.94% (13/382) ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera และ 0.27% (2/731) ของผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกมีภาวะนิวโทรพีเนียรุนแรง

เหตุการณ์ที่เกิดภาวะนิวโทรพีนิก รวมถึงภาวะนิวโทรพีเนียที่เริ่มมีอาการรุนแรงและเรื้อรังอย่างต่อเนื่อง ซึ่งบางส่วนเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อที่ร้ายแรงถึงชีวิต มักไม่ค่อยพบในประสบการณ์หลังการขาย

ความผิดปกติของผิวหนังและเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง

กรณีของเนื้องอกที่ผิวหนังชั้นนอกที่เป็นพิษ (กลุ่มอาการไลล์) และกลุ่มอาการสตีเวนส์-จอห์นสัน ซึ่งบางกรณีมีผลร้ายแรง มักพบไม่บ่อยนัก

ความผิดปกติในห้องปฏิบัติการ

Hypogammaglobulinemia (IgG หรือ IgM ต่ำกว่าค่าปกติ) ได้รับการสังเกตในผู้ป่วยที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ไม่มีการเพิ่มขึ้นของอัตราการติดเชื้อทั่วไปหรือรุนแรงตามระดับ IgG หรือ IgM ต่ำ (ดูหัวข้อ 4.4)

ผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera พบว่ามีกรณีที่เกิดขึ้นเองและวรรณกรรมจำนวนเล็กน้อยที่เกี่ยวข้องกับภาวะ hypogammaglobulinemia ในบางกรณีที่รุนแรงและต้องใช้การบำบัดทดแทนอิมมูโนโกลบูลินในระยะยาว ไม่ทราบผลที่ตามมาของการสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวในผู้ป่วยเด็ก

ประสบการณ์ในการเกิด granulomatosis กับ polyangiitis และ microscopic polyangiitis

ในการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับ granulomatosis ที่มี polyangiitis และ microscopic polyangiitis ผู้ป่วย 99 รายได้รับการรักษาด้วย MabThera (375 มก. / ตร.ม. สัปดาห์ละครั้งเป็นเวลา 4 สัปดาห์) และ glucocorticoids (ดูหัวข้อ 5.1)

รายการอาการไม่พึงประสงค์ในรูปแบบของตาราง

ADR ที่ระบุไว้ในตารางที่ 3 แสดงถึงเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทั้งหมดที่เกิดขึ้นกับอุบัติการณ์ ≥ 5% ในกลุ่ม MabThera

ตารางที่ 3. อาการไม่พึงประสงค์จากยาที่เกิดขึ้นใน ≥ 5% ของผู้ป่วยที่ได้รับ MabThera และมีความถี่สูงกว่ากลุ่มเปรียบเทียบในการศึกษาทางคลินิกในช่วง 6 เดือน

ระบบร่างกาย เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ริตูซิแมบ (n = 99) ความผิดปกติของเลือดและระบบน้ำเหลือง ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ 7% ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร ท้องเสีย 18% อาการอาหารไม่ย่อย 6% ท้องผูก 5% ความผิดปกติทั่วไปและสภาวะการบริหารงาน อาการบวมน้ำที่อุปกรณ์ต่อพ่วง 16% ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ 5% การติดเชื้อและการแพร่ระบาด การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ 7% หลอดลมอักเสบ 5% โรคงูสวัด 5% โพรงจมูกอักเสบ 5% การตรวจวินิจฉัย ลดฮีโมโกลบิน 6% ความผิดปกติของการเผาผลาญและโภชนาการ ภาวะโพแทสเซียมสูง 5% ความผิดปกติของกล้ามเนื้อและกระดูกและเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน กล้ามเนื้อกระตุก 18% ปวดข้อ 15% ปวดหลัง 10% กล้ามเนื้ออ่อนแรง 5% ปวดกล้ามเนื้อ 5% ปวดแขนขา 5% ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน เวียนหัว 10% อาการสั่น 10% ความผิดปกติทางจิตเวช นอนไม่หลับ 14% ความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจ ทรวงอก และทางเดินอาหาร ไอ 12% หายใจลำบาก 11% กำเดา 11% คัดจมูก 6% ความผิดปกติของผิวหนังและเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง สิว 7% โรคหลอดเลือด ความดันโลหิตสูง 12% สีแดง 5%

การเลือกปฏิกิริยาของยาที่ไม่พึงประสงค์

ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการแช่

IRRs ในการศึกษาทางคลินิกที่อ้างถึง granulomatosis ที่มี polyangiitis และ microscopic polyangiitis ถูกกำหนดให้เป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใดๆ ที่เกิดขึ้นภายใน 24 ชั่วโมงหลังการให้ยา และถือว่าผู้วิจัยเกี่ยวข้องกับการให้ยาในกลุ่มความปลอดภัย ผู้ป่วย 99 รายได้รับการรักษาด้วย MabThera และ 12% มีประสบการณ์อย่างน้อยหนึ่ง IRR IRR ทั้งหมดเป็นเกรด 1 หรือ 2 ตาม CTC IRR ที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ อาการร้อนวูบวาบ ระคายเคืองคอ และตัวสั่น MabThera ให้ร่วมกับกลูโคคอร์ติคอยด์ในหลอดเลือดดำซึ่งอาจลดอุบัติการณ์และความรุนแรงของเหตุการณ์เหล่านี้

การติดเชื้อ

ในผู้ป่วย 99 รายที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera อัตราการติดเชื้อโดยรวมอยู่ที่ประมาณ 237 ต่อ 100 ผู้ป่วยต่อปี (95% CI 197-285) ที่จุดสิ้นสุดหลักในระยะเวลา 6 เดือนการติดเชื้อส่วนใหญ่ไม่รุนแรงถึงปานกลางและส่วนใหญ่ประกอบด้วยการติดเชื้อทางเดินหายใจ งูสวัด และการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ อัตราการติดเชื้อร้ายแรงอยู่ที่ประมาณ 25 ต่อ 100 ผู้ป่วยต่อปี การติดเชื้อร้ายแรงที่รายงานบ่อยที่สุดในกลุ่ม MabThera คือโรคปอดบวมที่มีความถี่ 4%

เนื้องอก

อุบัติการณ์ของมะเร็งในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ในการศึกษาทางคลินิกที่อ้างถึงการเกิด granulomatosis ที่มี polyangiitis และ microscopic polyangiitis คือ 2.00 ต่อ 100 ผู้ป่วย-ปี ณ วันที่สิ้นสุดการศึกษาร่วม (เมื่อผู้ป่วยรายสุดท้ายเสร็จสิ้นระยะเวลาติดตามผล) -up) ตามอัตราส่วนอุบัติการณ์ที่เป็นมาตรฐาน อุบัติการณ์ของมะเร็งดูเหมือนจะคล้ายกับที่รายงานก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ ANCA

อาการไม่พึงประสงค์จากหัวใจและหลอดเลือด

เหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจเกิดขึ้นในอัตราประมาณ 273 ต่อ 100 ผู้ป่วยต่อปี (95% CI 149-470) ที่จุดยุติปฐมภูมิ 6 เดือน อัตราเหตุการณ์หัวใจร้ายแรงเท่ากับ 2.2 ต่อ 100 ผู้ป่วย-ปี (95 % CI 3-15) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รายงานบ่อยที่สุดคืออิศวร (4%) และภาวะหัวใจห้องบน (3%) (ดูหัวข้อ 4.4)

เหตุการณ์ทางระบบประสาท

มีรายงานกรณีของกลุ่มอาการเอนเซ็ปฟาโลพาทีย้อนกลับหลัง (PRES) / กลุ่มอาการลูโคเอนเซ็ปฟาโลพาทีที่พลิกกลับได้หลัง (RPLS) อาการและอาการแสดง ได้แก่ การมองเห็นผิดปกติ ปวดศีรษะ อาการชัก และสภาวะทางจิตที่เปลี่ยนแปลง โดยมีหรือไม่มีความดันโลหิตสูงที่เกี่ยวข้อง การวินิจฉัย PRES / RPLS ต้องได้รับการยืนยันผ่านการถ่ายภาพสมอง กรณีที่อธิบายไว้มีปัจจัยเสี่ยงที่ทราบสำหรับ PRES / RPLS รวมถึงโรคประจำตัวของผู้ป่วย ความดันโลหิตสูง การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันและ / หรือเคมีบำบัด

การเปิดใช้งานของไวรัสตับอักเสบบี

มีรายงานผู้ป่วยที่เป็นโรคตับอักเสบบีที่กระตุ้นตับอักเสบบีจำนวนเล็กน้อย ซึ่งบางรายมีผลร้ายแรงถึงขั้นเสียชีวิต ในผู้ป่วยที่เป็น granulomatosis ที่มี polyangiitis และ microscopic polyangiitis ที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ในช่วงหลังการขาย

Hypogammaglobulinemia

Hypogammaglobulinemia (IgA, IgG หรือ IgM ต่ำกว่าค่าปกติ) ได้รับการสังเกตในผู้ป่วย granulomatosis ที่มี polyangiitis และ microscopic polyangiitis ที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ในการศึกษา 6 เดือน multi-center, randomized, double-blind, active-controlled non-inferiority study ในกลุ่ม MabThera, 27%, 58% และ 51% ของผู้ป่วยที่มีระดับอิมมูโนโกลบูลินปกติมีระดับ IgA ต่ำ, IgG และ IgM ตามลำดับ เทียบกับ 25%, 50% และ 46% ของกลุ่มไซโคลฟอสฟาไมด์ ไม่พบอัตราการติดเชื้อโดยรวมที่เพิ่มขึ้นหรือการติดเชื้อร้ายแรงในผู้ป่วยที่มีระดับ IgA, IgG หรือ IgM ต่ำ

นิวโทรพีเนีย

ในการศึกษา MabThera สำหรับ granulomatosis ที่มี polyangiitis และ microscopic polyangiitis ที่ควบคุมโดยกลุ่มหลายศูนย์ สุ่มตัวอย่าง ควบคุมสองครั้ง และควบคุมโดย active-controlled non-inferiority study โดย 24% ของผู้ป่วยในกลุ่ม MabThera (รอบเดียว) และ 23% ของผู้ป่วยในกลุ่ม cyclophosphamide ได้พัฒนา CTC เกรด 3 หรือนิวโทรพีเนียสูงกว่า Neutropenia ไม่สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการติดเชื้อร้ายแรงในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ผลของ MabThera หลายหลักสูตรในการพัฒนาภาวะนิวโทรพีเนียในผู้ป่วย granulomatosis ที่มี polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์ยังไม่ได้รับการศึกษาในการศึกษาทางคลินิก

ความผิดปกติของผิวหนังและเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง:

มีรายงานการเกิดเนื้อร้ายของเนื้อหนังกำพร้าที่เป็นพิษ (Lyell's syndrome) และกลุ่มอาการสตีเวนส์-จอห์นสันซึ่งมีผลร้ายแรงถึงชีวิตได้น้อยมาก

การรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่น่าสงสัย

การรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่น่าสงสัยซึ่งเกิดขึ้นหลังจากการอนุมัติผลิตภัณฑ์ยามีความสำคัญเนื่องจากช่วยให้สามารถตรวจสอบความสมดุลของผลประโยชน์/ความเสี่ยงของผลิตภัณฑ์ยาได้อย่างต่อเนื่อง ขอให้ผู้เชี่ยวชาญด้านสุขภาพรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่น่าสงสัยผ่านระบบการรายงานระดับประเทศ


04.9 ใช้ยาเกินขนาด

มีประสบการณ์ที่จำกัดจากการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ด้วยปริมาณที่สูงกว่าที่ได้รับอนุมัติสำหรับสูตร MabThera ทางหลอดเลือดดำ ปริมาณ MabThera ทางหลอดเลือดดำสูงสุดที่ทดสอบในมนุษย์จนถึงปัจจุบันคือ 5,000 มก. (2250 มก. / ตร.ม. ) ทดสอบแล้ว ในการศึกษาการเพิ่มขนาดยาใน ผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรัง ไม่พบสัญญาณความปลอดภัยเพิ่มเติม

ผู้ป่วยที่ได้รับยาเกินขนาดควรหยุดการให้ยาทันทีและได้รับการตรวจสอบอย่างใกล้ชิด

มีรายงานห้ากรณีของการใช้ยาเกินขนาด MabThera หลังการตลาด สามกรณีเหล่านี้รายงานว่าไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ อาการไม่พึงประสงค์ 2 อย่างที่ได้รับรายงานคืออาการคล้ายไข้หวัดใหญ่โดยใช้ยาริตูซิแมบขนาด 1.8 กรัม และภาวะการหายใจล้มเหลวร้ายแรงถึงขั้นเสียชีวิตด้วยยาริตูซิแมบขนาด 2 กรัม

05.0 คุณสมบัติทางเภสัชวิทยา

05.1 คุณสมบัติทางเภสัชพลศาสตร์

กลุ่มยารักษาโรค: สารต้านมะเร็ง, โมโนโคลนอลแอนติบอดี, รหัส ATC: L01X C02

Rituximab จับกับแอนติเจนทรานส์เมมเบรน CD20 โดยเฉพาะ ฟอสโฟโปรตีนที่ไม่ใช่ไกลโคซิเลต พบในลิมโฟไซต์ก่อน B และลิมโฟไซต์ B ที่โตเต็มที่ แอนติเจนแสดงออกมากกว่า 95% ของเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลือง B ที่ไม่ใช่ของ Hodgkin ทั้งหมด (NHLs)

CD20 พบได้ในเซลล์ B ปกติและเนื้องอก แต่ไม่พบในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด เซลล์ Pro-B เซลล์พลาสมาปกติ หรือเนื้อเยื่อปกติอื่นๆ แอนติเจนจะไม่ถูกทำให้อยู่ภายในหลังจากการจับของแอนติบอดีและไม่ได้แพร่กระจายจากผิวเซลล์ CD20 ไม่ไหลเวียนในเลือดในฐานะที่เป็นแอนติเจนอิสระดังนั้นจึงไม่สามารถแข่งขันกับการผูกมัดของแอนติบอดี โดเมน Fab ของ rituximab จับกับแอนติเจน CD20 บนลิมโฟไซต์ B . และโดเมน Fc สามารถกระตุ้นการทำงานของเอฟเฟกเตอร์ของระบบภูมิคุ้มกันโดยมีเป้าหมายในการทำให้เกิดการสลายของเซลล์ B กลไกที่เป็นไปได้ของการสลายเซลล์ที่อาศัยผลเป็นสื่อกลาง ได้แก่ ความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับคอมพลีเมนต์ (CDC) ผ่านการจับกับ C1q และความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC) ) เป็นสื่อกลางโดยตัวรับ Fcγ อย่างน้อยหนึ่งตัวบนพื้นผิวของแกรนูโลไซต์ มาโครฟาจ และเซลล์ NK การจับริตูซิแมบกับแอนติเจน CD20 บนลิมโฟไซต์บียังแสดงให้เห็นว่าทำให้เซลล์ตายโดยอะพอพโทซิส

จำนวนเซลล์อุปกรณ์ต่อพ่วงบีลดลงต่ำกว่าปกติหลังการให้ยา MabThera ครั้งแรก ในผู้ป่วยที่รับการรักษาโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยา การฟื้นตัวของเซลล์บีจะเริ่มขึ้นภายใน 6 เดือนของการรักษา และโดยทั่วไปจะกลับสู่ระดับปกติภายใน 12 เดือนหลังจากเสร็จสิ้นการรักษา แม้ว่าผู้ป่วยบางรายอาจฟื้นตัวได้นานกว่า (โดยมีค่ามัธยฐานของการฟื้นตัว 23 เดือนหลังจากการเหนี่ยวนำ การบำบัด) ในผู้ป่วยที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ พบการพร่องของเซลล์ B ในเลือดโดยทันทีหลังการให้ยา MabThera ครั้งละ 1000 มก. สองครั้ง โดยคั่นด้วยช่วงเวลา 14 วัน จำนวนเซลล์อุปกรณ์ต่อพ่วง B เริ่มเพิ่มขึ้นจากสัปดาห์ที่ 24 และสัญญาณของการฟื้นตัวพบได้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ตั้งแต่สัปดาห์ที่ 40 ทั้งเมื่อให้ MabThera เป็นยาเดี่ยวและเมื่อให้ร่วมกับ methotrexate ผู้ป่วยส่วนน้อยพบว่าเซลล์ B ต่อพ่วงลดลงเป็นเวลานานเป็นเวลา 2 ปีหรือมากกว่าหลังการให้ยา MabThera ครั้งสุดท้าย ในผู้ป่วยที่มี granulomatosis ที่มี polyangiitis หรือ microscopic polyangiitis จำนวนเซลล์ B ในเลือดส่วนปลายลดลงเหลือ 2 และยังคงอยู่ที่ระดับนี้ใน ผู้ป่วยส่วนใหญ่จนถึง จุดเวลา 6 เดือน. ผู้ป่วยส่วนใหญ่ (81%) แสดงสัญญาณของการสร้างเซลล์ B โดยนับ > 10 เซลล์ / ไมโครลิตรภายใน 12 เดือน เพิ่มขึ้นถึง 87% ของผู้ป่วยภายในเดือนที่ 18

ประสบการณ์ทางคลินิกในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินและมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรัง

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์

การบำบัดด้วยยา

การรักษาเบื้องต้น สัปดาห์ละ 4 ครั้ง

ในการศึกษาการพิจาณา ผู้ป่วย 166 รายที่มี B-cell NHL เกรดต่ำหรือฟอลลิคูลาร์ที่กลับเป็นซ้ำหรือดื้อต่อเคมีได้รับ MabThera 375 มก. / ตร.ม. เป็นยาทางหลอดเลือดดำสัปดาห์ละครั้งเป็นเวลาสี่สัปดาห์ เปอร์เซ็นต์ของการตอบสนองโดยรวม (ORR) ในประชากรที่ประเมินตาม "ความตั้งใจที่จะรักษาการวิเคราะห์ (ITT) คือ 48% (95% CI 41% - 56%) โดยมีการตอบสนองที่สมบูรณ์ 6% (CR) และการตอบสนองบางส่วน (PR) 42% ประมาณการเวลามัธยฐานสู่ความก้าวหน้า (TTP) สำหรับผู้ป่วยที่ตอบสนองคือ 13.0 เดือน ในการวิเคราะห์กลุ่มย่อย ORR สูงกว่าในผู้ป่วยที่มี IWF histological subtypes B, C และ D เมื่อเทียบกับ IWF histological subtype A (58% เทียบกับ 12%) ในผู้ป่วยที่มีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางรอยโรค 7 ซม. (53% vs 38%) ) และในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบจากปฏิกิริยาเคมีกับผู้ป่วยที่ดื้อต่อยาเคมีกำเริบ (กำหนดเป็นระยะเวลาของการตอบสนอง

ORR ในผู้ป่วยที่เคยรักษาด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูก autologous (ABMT) ก่อนหน้านี้เท่ากับ 78% เทียบกับ 43% ในผู้ป่วยที่ไม่เคยรักษาด้วย ABMTอายุ เพศ ระดับของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง การวินิจฉัยเบื้องต้น การมีหรือไม่มีโรคขนาดใหญ่ LDH ปกติหรือสูง การปรากฏตัวของโรคภายนอกร่างกายไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางสถิติ (การทดสอบที่แน่นอนของฟิชเชอร์) ต่อการตอบสนองต่อ MabThera มีการระบุความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างอัตราการตอบสนองและการมีส่วนร่วมของไขกระดูก 40% ของผู้ป่วยที่เกี่ยวข้องกับไขกระดูกตอบสนอง เทียบกับ 59% ของผู้ป่วยที่ไม่เกี่ยวข้องกับไขกระดูก (p = 0.0186) การค้นพบนี้ไม่ได้รับการสนับสนุนโดยการวิเคราะห์ที่เรียกว่า "การถดถอยโลจิสติกแบบขั้นตอน" ซึ่งระบุปัจจัยต่อไปนี้ว่าเป็นปัจจัยพยากรณ์โรค: ประเภททางเนื้อเยื่อ, ค่าบวกของ bcl-2 พื้นฐาน, ความต้านทานต่อเคมีบำบัดครั้งสุดท้ายและโรคขนาดใหญ่

การรักษาเบื้องต้น สัปดาห์ละ 8 ครั้ง

ในการศึกษาแบบใช้แขนเดียวแบบหลายศูนย์ ผู้ป่วย 37 รายที่มีอาการกำเริบหรือต้านเคมี บีเซลล์ NHL เกรดต่ำหรือฟอลลิคูลาร์ ได้รับ MabThera 375 มก. / ตร.ม. โดยให้ทางหลอดเลือดดำทุกสัปดาห์เป็นเวลาแปดครั้ง ORR คือ 57% (95% Confidence Interval (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) โดยมีค่ามัธยฐาน TTP สำหรับผู้เผชิญเหตุ 19.4 เดือน ( ช่วง 5.3 ถึง 38.9 เดือน)

การรักษาเบื้องต้น โรคขนาดใหญ่ สัปดาห์ละ 4 ครั้ง

ในกลุ่มข้อมูลจากการศึกษา 3 เรื่อง ผู้ป่วย 39 รายที่เป็น NHL ที่กำเริบหรือดื้อต่อเคมีบำบัด โรคขนาดใหญ่ (แผลเดียว ≥ 10 ซม.) โรค B-cell เกรดต่ำหรือฟอลลิคูลาร์ ได้รับ MabThera 375 มก. / ตร.ม. เป็นการให้ยาทางหลอดเลือดดำทุกสัปดาห์เป็นเวลา 4 ปี ปริมาณ ORR คือ 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) โดยมีค่ามัธยฐาน TTP สำหรับผู้ป่วยที่ตอบสนอง 9.6 เดือน (ช่วง 4.5 - 26.8 เดือน)

พักฟื้น สัปดาห์ละ 4 ครั้ง

ในการศึกษาแบบใช้แขนเดียวแบบหลายศูนย์ ผู้ป่วย 58 รายที่เป็น B-cell NHL เกรดต่ำหรือฟอลลิคูลาร์ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อเคมีซึ่งได้รับการตอบสนองทางคลินิกตามวัตถุประสงค์ต่อการรักษาแบบก่อนหน้าด้วย MabThera ได้รับการถอยกลับด้วย MabThera 375 มก. / ตร.ม. ฉีดเข้าเส้นเลือดดำรายสัปดาห์เป็นเวลาสี่ครั้ง ผู้ป่วย 3 รายนี้ได้รับ MabThera สองหลักสูตรก่อนลงทะเบียน ดังนั้นจึงได้รับหลักสูตรที่สามในการศึกษา ผู้ป่วยสองรายถูกถอยกลับสองครั้งในการศึกษา สำหรับการรักษาซ้ำ 60 ครั้งในการศึกษา ORR เท่ากับ 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) โดยมีค่ามัธยฐาน TTP สำหรับผู้ป่วยที่มีการตอบสนอง 17.8 เดือน (ช่วง 5, 4-26.6) . ข้อมูลนี้ดีกว่า TTP ที่ได้รับหลังจากหลักสูตร MabThera ครั้งแรก (12.4 เดือน)

การรักษาเบื้องต้นร่วมกับเคมีบำบัด

ในการทดลองทางคลินิกแบบ open-label แบบสุ่ม ผู้ป่วยทั้งหมด 322 รายที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ได้รับการสุ่มให้รับเคมีบำบัด CVP (cyclophosphamide 750 mg / m2, vincristine 1.4 mg / m2 สูงสุด 2 มก. ในวันที่ 1 และ prednisolone 40 มก. / ตร.ม. / วันในวันที่ 1-5) ทุก 3 สัปดาห์เป็นเวลา 8 รอบหรือ MabThera 375 มก. / ม. 2 ร่วมกับ CVP (R-CVP) MabThera ได้รับการบริหารในวันแรกของแต่ละรอบการรักษา ผู้ป่วยทั้งหมด 321 ราย (162 R-CVP, 159 CVP) ได้รับการรักษาและวิเคราะห์ประสิทธิภาพ ค่ามัธยฐานของการติดตามผู้ป่วยคือ 53 เดือน R-CVP ส่งผลดีอย่างมีนัยสำคัญเหนือ CVP สำหรับจุดยุติหลัก กล่าวคือ เวลาในการรักษาล้มเหลว (27 เดือนกับ 6.6 เดือน p

ความแตกต่างระหว่างกลุ่มการรักษาในการรอดชีวิตโดยรวมแสดงให้เห็นความแตกต่างทางคลินิกที่มีนัยสำคัญ (p = 0.029, การทดสอบระดับล็อกแบ่งชั้นโดยศูนย์): อัตราการรอดชีวิต 53 เดือนเท่ากับ 80.9% สำหรับผู้ป่วยในกลุ่ม R- CVP เทียบกับ 71.1% สำหรับ ผู้ป่วยในกลุ่ม CVP

ผลลัพธ์จากการทดลองแบบสุ่มอื่นๆ อีกสามการทดลองโดยใช้ MabThera ร่วมกับสูตรเคมีบำบัดที่ไม่ใช่ CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) ยังแสดงให้เห็นการปรับปรุงที่สำคัญในอัตราการตอบสนอง พารามิเตอร์ที่ขึ้นกับเวลา และความอยู่รอดโดยรวม ผลลัพธ์ที่สำคัญที่สุดจากการศึกษาทั้งสี่ฉบับสรุปไว้ในตารางที่ 4

ตารางที่ 4 สรุปผลการค้นพบที่สำคัญจากการทดลองแบบสุ่มระยะที่ 3 ทั้ง 4 แบบ ซึ่งประเมินประโยชน์ของ MabThera ด้วยสูตรเคมีบำบัดที่แตกต่างกันในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์

ศึกษา การรักษา เลขที่ ค่ามัธยฐานของ FU เดือน ออริ,% ซีอาร์% ค่ามัธยฐาน TTF / PFS / EFS เดือน เปอร์เซ็นต์ระบบปฏิบัติการ% M & SUP3; 9021 CVP, 159 53 57 10 ค่ากลาง TTP: 53 เดือน 14,7 71,1 R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9 NS p = 0.029 GLSG "00 ช๊อป 205 18 90 17 ค่ามัธยฐาน TTF: 18 เดือน 2.6 ปี 90 อาร์-ชอป 223 96 20 ไม่สำเร็จ 95 NS p = 0.016 OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 ค่ามัธยฐาน 48 เดือน PFS: 28.8 74 R-MCP, 105 92 50 ไม่ถึง p 87 p = 0.0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 42 85 49 ค่ามัธยฐาน 42 เดือน EFS: 36 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 ไม่สำเร็จ 91 NS p = 0.029

EFS - กิจกรรมเอาชีวิตรอดฟรี

TTP - เวลาแห่งความก้าวหน้าหรือความตาย

PFS - การเอาชีวิตรอดแบบก้าวหน้า

TTF - เวลาในการรักษาความล้มเหลว

เปอร์เซ็นต์ OS - อัตราการรอดชีวิตในขณะที่ทำการวิเคราะห์

บํารุงรักษา

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้

ในการศึกษาในอนาคตแบบ open-label ระดับนานาชาติ multicenter ระยะที่ 3 1193 ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ขั้นสูงที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ได้รับการรักษาด้วยการเหนี่ยวนำด้วย R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) หรือ R- FCM (n = 44) ขึ้นอยู่กับทางเลือกของผู้ตรวจสอบ ผู้ป่วยทั้งหมด 1,078 รายตอบสนองต่อการรักษาด้วยการชักนำ โดย 1,018 รายได้รับการสุ่มให้รักษาด้วย MabThera (n = 505) หรือการสังเกต (n = 513) กลุ่มการรักษาทั้งสองกลุ่มมีความสมดุลกันอย่างดีโดยคำนึงถึงลักษณะการตรวจวัดพื้นฐานและสถานะโรค การบำรุงรักษาด้วย MabThera ประกอบด้วยการฉีด MabThera เพียงครั้งเดียวในขนาด 375 มก. / ตร.ม. พื้นที่ผิวกายทุก 2 เดือนจนกว่าโรคจะลุกลามหรือนานถึง 2 ปี

หลังจากการสังเกตค่ามัธยฐานของเวลา 25 เดือนจากการสุ่ม การรักษาด้วย MabThera ได้ทำให้จุดสิ้นสุดหลักของการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้า (PFS) ที่ประเมินโดยผู้วิจัยมีความเกี่ยวข้องทางคลินิกและมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเปรียบเทียบกับการสังเกตในผู้ป่วย (ตารางที่ 5).

ประโยชน์ที่มีนัยสำคัญจากการรักษาด้วยการบำรุงรักษา MabThera ยังสังเกตได้จากจุดยุติทุติยภูมิที่ปราศจากเหตุการณ์ (EFS) เวลาในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองครั้งต่อไป (TNLT) เวลาในการรักษาด้วยเคมีบำบัดครั้งต่อไป (TNCT) และอัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) (ตารางที่ 5) . ผลลัพธ์ของการวิเคราะห์เบื้องต้นได้รับการยืนยันด้วยการติดตามที่นานขึ้น (เวลาสังเกตค่ามัธยฐาน: 48 เดือนและ 73 เดือน) และผลลัพธ์ที่อัปเดตถูกเพิ่มลงในตารางที่ 5 เพื่อแสดงการเปรียบเทียบระหว่างช่วงติดตามผลที่ 25, 48 และ 73 เดือน

ตารางที่ 5 ระยะการบำรุงรักษา: สรุปผลประสิทธิภาพของ MabThera เทียบกับ การสังเกตหลังเวลาสังเกตค่ามัธยฐาน 73 เดือน (เทียบกับผลการวิเคราะห์เบื้องต้นตามระยะเวลาการสังเกตมัธยฐานของ 25 เดือนและการวิเคราะห์ที่อัปเดตตามเวลาการสังเกตมัธยฐาน 48 เดือน)

การสังเกต N = 513 MabThera N = 505 ค่า P ล็อกอันดับ การลดความเสี่ยง ประสิทธิภาพเบื้องต้น PFS (ค่ามัธยฐาน) 48.5 เดือน ไม่ 42% [48.4 เดือน] [ไม่] [] [45%] (NR) (NR) ( (50%) รองของประสิทธิภาพ EFS (ค่ามัธยฐาน) 48.4 เดือน ไม่ 39% [47.6 เดือน] [NR] [ [42%] (37.8 เดือน) (NR) ( (46%) ระบบปฏิบัติการ (ค่ามัธยฐาน) ไม่ ไม่ -2% [ไม่] [ไม่] [0,9298] [-2%] (NR) (NR) (11%) TNLT (ค่ามัธยฐาน) 71.0 เดือน ไม่ 37% [60.2 เดือน] [ไม่] [] [39%] (NR) (NR) (39%) TNCT (ค่ามัธยฐาน) 85.1 เดือน ไม่ 0,0006 30% [ไม่] [ไม่] [0,0006] [34%] (NR) (NR) (40%) โออาร์ * 60,7% 79,0% หรือ = 2.43 [60,7%] [79,0%] [] [หรือ = 2.43] (55,0%) (74,0%) ( (หรือ = 2.33) เปอร์เซ็นต์การตอบสนองที่สมบูรณ์ (CR / CRu) * 52,7% 66,8% หรือ = 2, 34 [52,7%] [72,2%] [] [หรือ = 2, 34] (47,7%) (66,8%) ( (หรือ = 2.21)

* เมื่อสิ้นสุดการบำรุงรักษา / การสังเกต; # ค่า p จากการทดสอบไคสแควร์

ค่าหลักตรงกับเวลาสังเกตมัธยฐาน 73 เดือน ค่าตัวเอียงในวงเล็บตรงกับเวลาสังเกตมัธยฐาน 48 เดือน และค่าในวงเล็บตรงกับเวลาสังเกตมัธยฐาน 25 เดือน (ค่าหลัก การวิเคราะห์).

PFS: การอยู่รอดที่ปราศจากความก้าวหน้า; EFS: การเอาชีวิตรอดแบบไม่มีเหตุการณ์ ระบบปฏิบัติการ: การอยู่รอดโดยรวม; TNLT: เวลาในการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองครั้งต่อไป TNCT: ถึงเวลารักษาด้วยเคมีบำบัดครั้งต่อไป ORR: อัตราการตอบกลับโดยรวม: NR: ไม่สามารถเข้าถึงได้ในขณะที่ ตัดออก ทางคลินิก; หรือ: อัตราต่อรอง

การบำบัดรักษาด้วย MabThera ให้ประโยชน์อย่างสม่ำเสมอในทุกกลุ่มย่อยที่ทดสอบ: เพศ (ชาย, หญิง), อายุ (= 60 ปี), คะแนน FLIPI (= 3), การบำบัดด้วยการชักนำ (R-CHOP, R-CVP หรือ R-FCM) และโดยไม่คำนึงถึง ของคุณภาพการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยการชักนำ (CR, CRu หรือ PR) การวิเคราะห์เชิงสำรวจเกี่ยวกับประโยชน์ของการบํารุงรักษาพบผลกระทบที่เด่นชัดน้อยกว่าในผู้ป่วยสูงอายุ (อายุมากกว่า 70 ปี) อย่างไรก็ตาม ขนาดกลุ่มตัวอย่างมีขนาดเล็ก

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่กำเริบ / ทนไฟ

ในการศึกษาแบบ open-label ระดับนานาชาติ แบบหลายศูนย์ ระยะที่ 3 ผู้ป่วย 465 รายที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่กลับเป็นซ้ำ/ดื้อยาได้รับการสุ่มตัวอย่างในระยะแรกสู่การบำบัดแบบเหนี่ยวนำด้วย CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine และ prednisolone; n = 231) o MabThera บวกสับ (R-CHOP, n = 234)กลุ่มการรักษาทั้งสองกลุ่มมีความสมดุลกันอย่างดีโดยคำนึงถึงลักษณะการตรวจวัดพื้นฐานและสถานะโรค ผู้ป่วยทั้งหมด 334 รายที่ได้รับการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์หรือบางส่วนหลังการรักษาด้วยการชักนำได้รับการสุ่มให้เข้าสู่ระยะที่สองของการรักษาด้วย MabThera (n = 167) หรือการสังเกต (n = 167) การบำรุงรักษาด้วย MabThera ประกอบด้วยการฉีด MabThera เพียงครั้งเดียวที่พื้นที่ผิวกาย 375 มก. / ตร.ม. ทุก 3 เดือนจนกว่าโรคจะลุกลามหรือนานถึงสองปี

การวิเคราะห์ประสิทธิภาพขั้นสุดท้ายได้รวมผู้ป่วยทุกรายแบบสุ่มในทั้งสองส่วนของการศึกษา หลังจากเวลาสังเกตค่ามัธยฐาน 31 เดือนสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการสุ่มตัวอย่างในระยะการชักนำ R-CHOP ปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองอย่างมีนัยสำคัญ การกลับเป็นซ้ำ/การดื้อยาของฟอลลิคูลาร์เมื่อเปรียบเทียบกับ สับ (ดูตารางที่ 6)

ตารางที่ 6 ระยะการเหนี่ยวนำ: รายการผลประสิทธิภาพของ CHOP เทียบกับ R-CHOP (เวลาสังเกตค่ามัธยฐาน 31 เดือน)

สับ R-CHOP p-value การลดความเสี่ยง1) ตัวแปรหลักของประสิทธิภาพ ORR2) 74% 87% 0,0003 NA CR2) 16% 29% 0,0005 NA PR2) 58% 58% 0,9449 NA

1) ประมาณการด้วยความเสี่ยงสัมพัทธ์

2) การตอบสนองของเนื้องอกล่าสุดที่ประเมินโดยผู้วิจัย การทดสอบทางสถิติ "หลัก" สำหรับ "การตอบสนอง" คือการทดสอบแนวโน้มของ CR เทียบกับ PR เทียบกับการไม่ตอบสนอง (p

ตัวย่อ: NA ไม่มี; ORR: เปอร์เซ็นต์ของการตอบสนองทั่วโลก CR: คำตอบที่สมบูรณ์; PR: การตอบสนองบางส่วน

สำหรับผู้ป่วยที่สุ่มเข้าสู่ระยะการรักษาของการศึกษา เวลาการสังเกตค่ามัธยฐานคือ 28 เดือนจากการสุ่มไปจนถึงการรักษา การบำรุงรักษาด้วย MabThera ส่งผลให้มีการปรับปรุงที่เกี่ยวข้องทางคลินิกและมีนัยสำคัญทางสถิติในจุดยุติหลัก PFS (เวลาจากการสุ่มสำหรับการบำรุงรักษาไปจนถึงการกำเริบของโรค การลุกลามของโรคหรือการเสียชีวิต) เมื่อเปรียบเทียบกับการสังเกตเพียงอย่างเดียว ( p

ตารางที่ 7 ขั้นตอนการบำรุงรักษา: รายการผลประสิทธิภาพของ MabThera เกี่ยวกับการสังเกต (28 เดือนของเวลาเฉลี่ยในการสังเกต)

พารามิเตอร์ประสิทธิภาพ Kaplan-Meier ประมาณการเวลามัธยฐานต่อเหตุการณ์ (เดือน) การลดความเสี่ยง การสังเกต (N = 167) มาบเถรา (N = 167) บันทึกอันดับ p-value การอยู่รอดที่ปราศจากความก้าวหน้า (PFS) 14,3 42,2 61% การอยู่รอดโดยรวม ไม่ ไม่ 0,0039 56% ถึงเวลารักษามะเร็งต่อมน้ำเหลืองแบบใหม่ 20,1 38,8 50% การอยู่รอดปราศจากโรค 16,5 53,7 0,0003 67% การวิเคราะห์กลุ่มย่อย PFS สับ 11,6 37,5 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 54% OS สับ ไม่ ไม่ 0,0348 55% R-CHOP ไม่ ไม่ 0,0482 56%

NR: ไม่ถึง; ก: ใช้ได้กับผู้ป่วยที่บรรลุ CR เท่านั้น

ประโยชน์ของการบำบัดด้วยการบำรุงด้วย MabThera ได้รับการยืนยันในทุกกลุ่มย่อยที่วิเคราะห์โดยไม่คำนึงถึงรูปแบบการเหนี่ยวนำ (CHOP หรือ R-CHOP) หรือคุณภาพของการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยการชักนำ (CR หรือ PR) (ตารางที่ 7) การรักษาด้วย MabThera ช่วยยืดอายุค่ามัธยฐานของ PFS อย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยการชักนำด้วย CHOP (ค่ามัธยฐานของ PFS 37.5 เดือน เทียบกับ 11.6 เดือน, p

กระจายมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอน-ฮอดจ์กินของบีเซลล์ขนาดใหญ่

ในการศึกษาแบบสุ่มตัวอย่างแบบ open-label ผู้ป่วยสูงอายุที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ทั้งหมด 399 คน (อายุ 60 ถึง 80 ปี) ที่มีมะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell ขนาดใหญ่แบบกระจายได้รับหลักสูตรมาตรฐานของ CHOP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristine 1.4 มก. / ม. 2 สูงสุด 2 มก. ในวันที่ 1 และ prednisolone 40 มก. / ม. 2 / วันในวันที่ 1-5) ทุก 3 สัปดาห์เป็นเวลาแปดรอบหรือ MabThera 375 มก. / ม. 2 ร่วมกับ CHOP (R -สับ).

MabThera ได้รับการบริหารในวันแรกของรอบการรักษา

การวิเคราะห์ข้อมูลประสิทธิภาพขั้นสุดท้ายรวมผู้ป่วยแบบสุ่มทั้งหมด (197 CHOP, 202 R-CHOP) และนำเสนอระยะเวลาติดตามผลเฉลี่ยประมาณ 31 เดือน กลุ่มการรักษาทั้งสองกลุ่มมีความสมดุลกันอย่างดีในด้านลักษณะและสถานะของโรคที่การตรวจวัดพื้นฐาน การวิเคราะห์ขั้นสุดท้ายยืนยันว่าการรักษาด้วย R-CHOP เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงที่เกี่ยวข้องทางคลินิกและมีนัยสำคัญทางสถิติในระยะเวลาของการรอดชีวิตที่ปราศจากเหตุการณ์ (พารามิเตอร์ประสิทธิภาพหลัก เหตุการณ์ ได้แก่ การเสียชีวิต การกำเริบของโรคหรือการลุกลามของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง หรือเปลี่ยนไปใช้ยาต้านจุลชีพชนิดใหม่ การรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลือง) (p = 0.0001) ค่าประมาณของ Kaplan-Meier ของระยะเวลามัธยฐานของการรอดชีวิตที่ปราศจากเหตุการณ์คือ 35 เดือนในแขน R-CHOP เทียบกับ 13 เดือนในกลุ่ม CHOP ซึ่งแสดงถึงการลดความเสี่ยง 41% ที่ 24 เดือน ค่าประมาณการรอดชีวิตโดยรวมอยู่ที่ 68.2% ในกลุ่ม R-CHOP เทียบกับ 57.4% ในกลุ่ม CHOP การวิเคราะห์ที่ตามมาของระยะเวลาการรอดชีวิตโดยรวม ซึ่งดำเนินการในระยะเวลาติดตามผลเฉลี่ย 60 เดือน ยืนยันประโยชน์ของการรักษา R-CHOP เหนือ CHOP (p = 0.0071) ซึ่งแสดงถึงการลดความเสี่ยง 32%

การวิเคราะห์พารามิเตอร์ทุติยภูมิทั้งหมด (อัตราการตอบสนอง การรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลาม การรอดชีวิตที่ปราศจากโรค ระยะเวลาของการตอบสนอง) ยืนยันประสิทธิภาพของการรักษา R-CHOP เมื่อเทียบกับ CHOP อัตราการตอบสนองที่สมบูรณ์หลังจาก 8 รอบคือ 76.2% ในกลุ่ม R-CHOP และ 62.4% ในกลุ่ม CHOP (p = 0.0028) ความเสี่ยงของการลุกลามของโรคลดลง 46% และความเสี่ยงของการกำเริบของโรคลดลง 51%

ในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยทั้งหมด (เพศ, อายุ, IPI ที่ปรับอายุ, ระยะ Ann Arbor, ECOG, β2-ไมโครโกลบูลิน, LDH, อัลบูมิน, อาการ B, โรคเทอะทะ, ไซต์เอ็กซ์ทราโนด, การมีส่วนร่วมของไขกระดูก), อัตราส่วนความเป็นอันตรายช่วยให้รอดพ้นจากเหตุการณ์และ การรอดชีวิตโดยรวม (RCHOP เทียบกับ CHOP) มีค่าน้อยกว่า 0.83 และ 0.95 ตามลำดับ R-CHOP มีความเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและต่ำตาม IPI ที่ปรับตามอายุ

ข้อมูลห้องปฏิบัติการทางคลินิก

ไม่พบการตอบสนองจากผู้ป่วย 67 รายที่ได้รับการทดสอบแอนติบอดีต่อเมาส์ (HAMA) จากผู้ป่วย 356 รายที่ได้รับการทดสอบ HACA 1.1% (4 ผู้ป่วย) พวกเขาได้รับการทดสอบในเชิงบวก

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง

ในการศึกษาแบบ open-label แบบสุ่มสองครั้ง ผู้ป่วย CLL ที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ทั้งหมด 817 ราย และผู้ป่วย CLL ที่มีอาการกำเริบ/ดื้อยา 552 ราย ได้รับการสุ่มเพื่อรับเคมีบำบัด CF (fludarabine 25 มก. / ม. 2, cyclophosphamide 250 มก. / ม. 2 วันที่ 1-3) ทุกๆ 4 สัปดาห์ 6 รอบหรือ MabThera ร่วมกับ FC (R-FC) MabThera ได้รับยาในขนาด 375 มก. / ม. 2 ในรอบแรกหนึ่งวันก่อนเคมีบำบัดและในขนาด 500 มก. / ม. 2 ในวันที่ 1 ของแต่ละรอบการรักษาที่ตามมา ผู้ป่วยไม่ได้รับการยกเว้นจากการศึกษา CLL ที่กำเริบหรือดื้อต่อยา หากก่อนหน้านี้พวกเขาได้รับการรักษาด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดีหรือดื้อต่อการรักษา ผู้ป่วยทั้งหมด 810 ราย (403 R-FC, 407 FC) สำหรับการศึกษาบรรทัดแรก (ตารางที่ 8a และตารางที่ 8b) และผู้ป่วย 552 ราย (276 R-FC, 276 FC) สำหรับการศึกษาการกลับเป็นซ้ำ/การดื้อยา (ตารางที่ 9) ถูกวิเคราะห์เพื่อประสิทธิภาพ

ในการศึกษาบรรทัดแรก หลังจากเวลาสังเกตมัธยฐาน 48.1 เดือน ค่ามัธยฐานของ PFS คือ 55 เดือนในกลุ่ม R-FC และ 33 เดือนในกลุ่ม FC (p

การวิเคราะห์การรอดชีวิตโดยรวมแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ที่มีนัยสำคัญของการรักษาด้วย RFC เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดด้วย CF เพียงอย่างเดียว (p = 0.0319, การทดสอบระดับบันทึก) (ตารางที่ 8a) ประโยชน์ของ PFS ได้รับการสังเกตอย่างสม่ำเสมอในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่วิเคราะห์ตามความเสี่ยงของโรคที่การตรวจวัดพื้นฐาน (เฉพาะระยะ Binet AC ) (ตารางที่ 8b)

ตารางที่ 8a การรักษาขั้นแรกสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง คำอธิบายของผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพของ MabThera plus CF vs. HR คนเดียว - 48.1 เดือนเวลาสังเกตมัธยฐาน

พารามิเตอร์ประสิทธิภาพ Kaplan-Meier ประมาณการเวลามัธยฐานต่อเหตุการณ์ (เดือน) การลดความเสี่ยง เอฟซี (N = 409) R-FC (N = 408) บันทึกอันดับ p-value การอยู่รอดที่ปราศจากความก้าวหน้า (PFS) 32,8 55,3 45% การอยู่รอดโดยรวม ไม่ ไม่ 0,0319 27% การเอาชีวิตรอดแบบไม่มีเหตุการณ์ 31,3 51,8 44% อัตราการตอบกลับ (CR, nPR หรือ PR) 72,6% 85,8% ไม่มี เปอร์เซ็นต์ของ CR 16,9% 36,0% ไม่มี ระยะเวลาตอบกลับ * 36,2 57,3 44% การอยู่รอดปลอดโรค (DFS) ** 48,9 60,3 0,0520 31% ถึงเวลารักษาใหม่ 47,2 69,7 42%

เปอร์เซ็นต์ของการตอบสนองและเปอร์เซ็นต์ของ CR ที่วิเคราะห์ตามการทดสอบไคสแควร์ NR: ไม่ถึง; น.: ไม่

ใช้บังคับ

*: ใช้ได้กับผู้ป่วยที่ได้รับ CR, nPR, PR เท่านั้น

**: ใช้ได้กับผู้ป่วยที่บรรลุ CR เท่านั้น

ตารางที่ 8b การรักษาขั้นแรกสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง อัตราอันตรายของการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามตามระยะ Binet (ITT) - 48.1 เดือนของเวลาสังเกตเฉลี่ย

การอยู่รอดที่ปราศจากความก้าวหน้า (PFS) จำนวนผู้ป่วย อัตราส่วนความเป็นอันตราย (95% CI) p-value (ทดสอบ Wald ไม่ถูกต้อง) FC R-FC Binet Stadium A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Binet Stadium B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) สนามกีฬา Binet C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

CI: ช่วงความเชื่อมั่น

ในการศึกษาการกลับเป็นซ้ำ/วัสดุทนไฟ ค่ามัธยฐานการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้า (จุดยุติหลัก) คือ 30.6 เดือนในกลุ่ม R-FC และ 20.6 เดือนในกลุ่ม FC (p = 0.0002 การทดสอบระดับล็อก)

ผลประโยชน์ของ PFS พบได้ในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยเกือบทั้งหมดที่วิเคราะห์โดยความเสี่ยงของโรคที่การตรวจวัดพื้นฐาน มีรายงานการปรับปรุงเล็กน้อยแต่ไม่มีนัยสำคัญในการอยู่รอดโดยรวมในแขน R-FC เมื่อเทียบกับแขน FC

ตารางที่ 9 การรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรังที่กลับมาเป็นซ้ำ/วัสดุทนไฟ - คำอธิบายผลประสิทธิภาพของ MabThera บวก HR เทียบกับ HR เพียงอย่างเดียว (เวลาสังเกตมัธยฐาน 25.3 เดือน)

พารามิเตอร์ประสิทธิภาพ Kaplan-Meier ประมาณการเวลามัธยฐานต่อเหตุการณ์ (เดือน) การลดความเสี่ยง HR (N = 276) R-FC (N = 276) บันทึกอันดับ p-value การอยู่รอดที่ปราศจากความก้าวหน้า (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% การอยู่รอดโดยรวม 51,9 ไม่ 0,2874 17% การเอาชีวิตรอดแบบไม่มีเหตุการณ์ 19,3 28,7 0,0002 36% อัตราการตอบกลับ (CR, nPR หรือ PR) 58,0 69,9% 0,0034 ไม่มี เปอร์เซ็นต์ของ CR 13,0% 24,3% 0,0007 ไม่มี ระยะเวลาตอบกลับ * 27,6 39,6 0,0252 31% การอยู่รอดปลอดโรค (DFS) ** 42,2 39,6 0,8842 -6% ถึงเวลารักษาใหม่ 34,2 ไม่ 0.0024 35%

เปอร์เซ็นต์ของการตอบสนองและเปอร์เซ็นต์ของ CR ที่วิเคราะห์ตามการทดสอบไคสแควร์

*: ใช้ได้เฉพาะกับผู้ป่วยที่ได้รับ CR, nPR, PR; NR = ไม่ถึง; ไม่มี = ไม่มีผลบังคับใช้

**: ใช้ได้กับผู้ป่วยที่บรรลุ CR เท่านั้น

นอกจากนี้ ผลการศึกษาสนับสนุนอื่น ๆ โดยใช้ MabThera ร่วมกับสูตรเคมีบำบัดอื่น ๆ (รวมถึง CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine และ cladribine) สำหรับการรักษาผู้ป่วย CLL / วัสดุทนไฟที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้และ / หรือกลับเป็นซ้ำพบว่า "เปอร์เซ็นต์สูง ของการตอบสนองทั่วโลกที่มีประโยชน์ในแง่ของเปอร์เซ็นต์ของ PFS แม้ว่าจะมีความเป็นพิษสูงกว่าเล็กน้อย (โดยเฉพาะ myelotoxicity) การศึกษาเหล่านี้สนับสนุนการใช้ MabThera ร่วมกับเคมีบำบัดใดๆ

ข้อมูลจากผู้ป่วยประมาณ 180 รายที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ล่วงหน้าแสดงให้เห็นประโยชน์ทางคลินิก (รวมถึง CR) และสนับสนุนการบำบัดด้วย MabThera

ประชากรเด็ก

European Medicines Agency ได้ยกเว้นภาระหน้าที่ในการส่งผลการศึกษากับ MabThera ในกลุ่มย่อยทั้งหมดของประชากรเด็กในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์และมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรัง ดูหัวข้อ 4.2 สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับการใช้ในเด็ก

ประสบการณ์ทางคลินิกในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ MabThera ในการบรรเทาอาการและสัญญาณของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในผู้ป่วยที่มีการตอบสนองไม่เพียงพอต่อสารยับยั้ง TNF ได้แสดงให้เห็นในการศึกษาแบบหลายศูนย์หลัก สุ่มตัวอย่าง ควบคุม ควบคุมได้สองทางและหลายศูนย์ (การศึกษาที่ 1)

การศึกษาที่ 1 ประเมินผู้ป่วย 517 รายที่มีการตอบสนองไม่เพียงพอหรือไม่สามารถทนต่อยาตัวยับยั้ง TNF หนึ่งตัวหรือมากกว่า ผู้ป่วยที่มีสิทธิ์มี "โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ใช้งานอยู่ ซึ่งได้รับการวินิจฉัยตามเกณฑ์ American College of Rheumatology (ACR)" MabThera ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือด 2 ครั้ง ห่างกัน 15 วัน ผู้ป่วยได้รับยา MabThera หรือยาหลอก 2 x 1000 มก. ร่วมกับ MTX ผู้ป่วยทุกรายได้รับ prednisolone 60 มก. ร่วมกันในวันที่ 2-7 และ 30 มก. ในวันที่ 8 ถึง 14 หลังการให้ยาครั้งแรก จุดยุติหลักคือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับการตอบสนอง ACR20 ในสัปดาห์ที่ 24 ผู้ป่วยได้รับการติดตามผลเกิน 24 สัปดาห์สำหรับเป้าหมายระยะยาว ซึ่งรวมถึงการประเมินทางรังสีวิทยาที่ 56 สัปดาห์และ 104 สัปดาห์ ในช่วงเวลานี้ "81% ของผู้ป่วย จากกลุ่มยาหลอกเดิมได้รับ MabThera ระหว่างสัปดาห์ที่ 24 ถึง 56 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาส่วนขยายโปรโตคอลแบบเปิดฉลาก

การศึกษากับ MabThera ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบระยะ แต่แรก (ผู้ป่วยที่ไม่เคยรักษาด้วย methotrexate และผู้ป่วยที่มีการตอบสนองไม่เพียงพอต่อ methotrexate แต่ยังไม่ได้รับการรักษาด้วย TNF-alpha inhibitors) พบกับจุดยุติหลัก ผู้ป่วยเหล่านี้ไม่ได้ระบุ MabThera เนื่องจากข้อมูลความปลอดภัยในการรักษาด้วย MabThera ในระยะยาวไม่เพียงพอ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งหรือ PML

ผลลัพธ์ของการเกิดโรค

MabThera ร่วมกับ methotrexate เพิ่มสัดส่วนของผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อ ACR ได้ดีขึ้นอย่างน้อย 20% อย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย methotrexate เพียงอย่างเดียว (ตารางที่ 10) ในการศึกษาที่สำคัญทั้งหมด ผลประโยชน์ในการรักษามีความคล้ายคลึงกันในผู้ป่วยโดยไม่คำนึงถึงอายุ เพศ พื้นที่ผิวกาย เชื้อชาติ จำนวนการรักษาก่อนหน้า หรือสถานะโรค

นอกจากนี้ยังสังเกตเห็นการปรับปรุงที่มีนัยสำคัญทางคลินิกและทางสถิติในองค์ประกอบทั้งหมดของการตอบสนองต่อ ACR (จำนวนข้อต่อที่เจ็บปวดและบวม การประเมินผู้ป่วยและแพทย์โดยรวม ดัชนีความทุพพลภาพ (HAQ) การประเมินความเจ็บปวด และโปรตีนปฏิกิริยา C (มก. / ดล))

ตารางที่ 10 ผลการตอบสนองทางคลินิกในการศึกษาที่ 1 จุดยุติหลัก (ประชากร ITT)

ผลลัพธ์† ยาหลอก + MTX MabThera + MTX (2 x 1000 มก.) เรียน 1 ไม่มี = 201 ยังไม่มีข้อความ = 298 ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)*** การตอบสนอง EULAR (ดี / ปานกลาง) 44 (22%) 193 (65%)*** การเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยใน DAS -0,34 -1,83***

† ผลลัพธ์ที่ 24 สัปดาห์

ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากยาหลอก + MTX al จุดเวลา หลัก: *** p ≤ 0.0001

ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ร่วมกับ methotrexate พบว่า DAS28 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (คะแนนกิจกรรมโรค) เปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย methotrexate เพียงอย่างเดียว (ตารางที่ 9) ในทำนองเดียวกัน ในทุกการศึกษาการตอบสนองของ EULAR (ลีกยุโรปต่อต้านโรคไขข้อ) ระดับดีถึงปานกลางทำได้โดยผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera และ methotrexate มากกว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย methotrexate เพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ (ตารางที่ 10)

การตอบสนองทางรังสี

ความเสียหายของข้อต่อของโครงสร้างได้รับการยืนยันทางรังสีและแสดงเป็นการเปลี่ยนแปลงในคะแนนความคมชัดรวมที่แก้ไข (mTSS) และส่วนประกอบ คะแนนการสึกกร่อน และคะแนนการทำให้ช่องว่างของข้อต่อแคบลง

ในการศึกษาที่ 1 ซึ่งดำเนินการในอาสาสมัครที่มีการตอบสนองไม่เพียงพอหรือไม่สามารถทนต่อการรักษากับคู่อริ TNF อย่างน้อยหนึ่งรายที่ได้รับ MabThera ร่วมกับ methotrexate ผู้ป่วยมีความก้าวหน้าทางรังสีวิทยาน้อยกว่าในสัปดาห์ที่ 56 อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับ methotrexate เพียงอย่างเดียว ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย methotrexate เพียงอย่างเดียว 81% ได้รับ MabThera เป็นการบำบัดแบบกอบกู้ระหว่างสัปดาห์ที่ 16 ถึง 24 หรือเป็นการขยายการศึกษาก่อนสัปดาห์ที่ 56 นอกจากนี้ สัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับ "การรักษาแบบเดิมด้วย MabThera สูงขึ้น" / MTX ไม่พบการลุกลามของรอยโรคที่เกิดจากการกัดกร่อนในช่วง 56 สัปดาห์ (ตารางที่ 11)

ตารางที่ 11 ผลการฉายรังสีหลัง 1 ปี (ประชากร mITT)

ยาหลอก + MTX MabThera + MTX 2 x 1000 มก. เรียน 1 (n = 184) (n = 273) ค่าเฉลี่ยการเปลี่ยนแปลงจากพื้นฐาน: คะแนนชาร์ปที่แก้ไขทั้งหมด 2,30 1,01* คะแนนการกัดเซาะ 1,32 0,60* ข้อ จำกัด การ จำกัด คะแนน 0,98 0,41** ร้อยละของผู้ป่วยที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางรังสี 46% 53%, NS ร้อยละของผู้ป่วยที่ไม่มีการลุกลามลุกลาม 52% 60%, NS

ผู้ป่วย 150 รายที่สุ่มตัวอย่างในการศึกษาที่ 1 สำหรับยาหลอก + MTX ได้รับ RTX + MTX . อย่างน้อยหนึ่งหลักสูตร

ในหนึ่งปี.

* NS

นอกจากนี้ยังสังเกตการยับยั้งอัตราความก้าวหน้าของความเสียหายร่วมในระยะยาว การวิเคราะห์ด้วยภาพรังสี 2 ปีในการศึกษาที่ 1 แสดงให้เห็นว่าการลุกลามของความเสียหายของข้อต่อเชิงโครงสร้างลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่ได้รับ MabThera ร่วมกับ methotrexate เมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับ methotrexate เพียงอย่างเดียว และร้อยละที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของผู้ป่วยที่ไม่มีความก้าวหน้าของความเสียหายร่วมกันเกิน 2 ปี

สมรรถภาพทางกายและผลลัพธ์คุณภาพชีวิต

การลดลงอย่างมีนัยสำคัญในดัชนีความพิการ (HAQ-DI) และอาการอ่อนเปลี้ยเพลียแรง (FACIT-Fatigue) พบได้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย methotrexate เพียงอย่างเดียว สัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ซึ่งแสดงให้เห็นความแตกต่างขั้นต่ำที่สำคัญทางคลินิก (MCID) ใน HAQ-DI (หมายถึงการลดลงของคะแนนรวมแต่ละราย> 0.22) ก็มากกว่าที่พบในผู้ป่วยที่ได้รับ methotrexate เพียงอย่างเดียว (ตารางที่ 12) .

การปรับปรุงสุขภาพอย่างมีนัยสำคัญในแง่ของคุณภาพชีวิตได้รับการแสดงให้เห็นด้วยการปรับปรุงที่สำคัญทั้งในคะแนนสุขภาพกาย (PHS) และคะแนนสุขภาพจิต (MHS) ของ SF-36 นอกจากนี้ผู้ป่วยร้อยละที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ได้รับ MCID สำหรับคะแนนเหล่านี้ (ตารางที่ 12)

ตารางที่ 12 การทำงานทางกายภาพและคุณภาพชีวิตในสัปดาห์ที่ 24 ในการศึกษาที่ 1

ผลลัพธ์† ยาหลอก + MT X แมบเธรา + MTX (2 x 1,000 มก.) n = 201 n = 298 ค่าเฉลี่ยการเปลี่ยนแปลงใน HAQ-DI 0,1 -0,4*** % HAQ-DI MCID 20% 51% รูปแบบเฉลี่ยของ FACIT-T -0,5 -9,1*** n = 197 n = 294 ความผันแปรเฉลี่ยของ SF-36 0,9 5,8*** PHS % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** ความผันแปรเฉลี่ยของ SF-36 MHS 1,3 4,7** % SF-36 MHS MCID 20% 38%*

† ผลลัพธ์ในสัปดาห์ที่ 24

ความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากยาหลอกถึง จุดเวลา หลัก: * p

MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33

ประสิทธิภาพในผู้ป่วย seropositive ที่มี autoantibodies (RF และหรือ anti-CCP)

Rheumatoid Factor (RF) และ / หรือ Cyclic Peptide Citrullinate (anti-CCP) seropositive ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ร่วมกับ methotrexate มีการตอบสนองที่ดีกว่าผู้ป่วยที่เป็นลบต่อทั้งสองอย่าง

ผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ได้รับการวิเคราะห์โดยอิงจากสถานะ autoantibody ก่อนเริ่มการรักษา ในสัปดาห์ที่ 24 ผู้ป่วยที่มีผลบวกต่อ RF และ / หรือ anti-CCPs ที่การตรวจวัดพื้นฐานมีการตอบสนอง ACR20 และ 50 มากกว่าผู้ป่วยที่เป็น seronegative อย่างมีนัยสำคัญ (p = 0.0312 และ p = 0.0096) (ตารางที่ 13) ผลลัพธ์เหล่านี้ถูกทำซ้ำในสัปดาห์ที่ 48 โดยที่ seropositivity ของ autoantibody เพิ่มโอกาสในการบรรลุ ACR70 อย่างมีนัยสำคัญ ในสัปดาห์ที่ 48 ผู้ป่วย seropositive มีแนวโน้มที่จะได้รับการตอบสนอง ACR มากกว่าผู้ป่วยที่เป็น seronegative ถึง 2-3 เท่า seropositive ยังมี DAS28 ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญอีกด้วย -ESR มากกว่าผู้ป่วยที่เป็น seronegative

ตารางที่ 13 สรุปประสิทธิภาพตามสถานะของ autoantibody ที่การตรวจวัดพื้นฐาน

สัปดาห์ที่ 24 สัปดาห์ที่ 48 เอชไอวีบวก (n = 514) Seronegative (n = 106) เอชไอวีบวก (n = 506) Seronegative (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 การตอบสนอง EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 รูปแบบเฉลี่ยของ DAS28-VES -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

ระดับที่สำคัญถูกกำหนดเป็น * NS

ประสิทธิภาพในระยะยาวด้วยหลักสูตรการรักษาซ้ำ ๆ

การรักษาด้วย MabThera ร่วมกับ methotrexate หลายรอบส่งผลให้อาการทางคลินิกและอาการของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ดีขึ้นอย่างมาก ตามที่ระบุโดยการตอบสนองของ ACR, DAS28-VES และ EULAR ที่เห็นได้ชัดในกลุ่มประชากรทั้งหมดที่ศึกษา การทำงานทางกายภาพตามที่ระบุโดยคะแนน HAQ-DI และเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับ MCID สำหรับ HAQ-DI

ผลลัพธ์จากห้องปฏิบัติการทางคลินิก

ในการศึกษาทางคลินิก ผู้ป่วยทั้งหมด 392 คนจาก 3095 (12.7%) ที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ได้รับการทดสอบในเชิงบวกสำหรับ HACA หลังการรักษาด้วย MabThera ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ การเริ่มต้นของ HACA ไม่เกี่ยวข้องกับอาการทางคลินิกที่แย่ลงหรือความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของปฏิกิริยาต่อการให้ยาที่ตามมา การมี HACA อาจเกี่ยวข้องกับการแย่ลงของปฏิกิริยาการให้ยาหรืออาการแพ้หลังจากการให้ยาครั้งที่สองของหลักสูตรที่ตามมา

ประชากรเด็ก

European Medicines Agency ได้ยกเว้นภาระหน้าที่ในการส่งผลการศึกษากับ MabThera ในกลุ่มย่อยทั้งหมดของประชากรเด็กในโรคข้ออักเสบจากภูมิต้านตนเอง ดูหัวข้อ 4.2 สำหรับข้อมูลเกี่ยวกับการใช้ในเด็ก

ประสบการณ์ทางคลินิกในการเกิด granulomatosis กับ polyangiitis (Wegener's) และใน microscopic polyangiitis มีผู้ป่วยทั้งหมด 197 รายที่มีอายุ 15 ปีขึ้นไปที่มี polyangiitis ที่ใช้งานและรุนแรงที่มี polyangiitis (75%) และ microscopic polyangiitis (24%) และได้รับการบำบัดใน multicentre การศึกษาเปรียบเทียบที่ไม่ด้อยกว่าแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน เชิงรุก

ผู้ป่วยได้รับการสุ่มในอัตราส่วน 1: 1 เพื่อรับ cyclophosphamide ในช่องปากทุกวัน (2 มก. / กก. / วัน) เป็นเวลา 3-6 เดือนหรือ MabThera (375 มก. / ม. 2) สัปดาห์ละครั้งเป็นเวลา 4 สัปดาห์ ผู้ป่วยทุกรายในแขน cyclophosphamide ได้รับการรักษาด้วย azathioprine ในระหว่างการติดตามผล ผู้ป่วยในแขนทั้งสองข้างได้รับ bolus methylprednisolone 1000 มก. (หรือ glucocorticoid ขนาดเทียบเท่าอื่น) ต่อวันเป็นเวลา 1 ถึง 3 วัน ตามด้วย prednisone ทางปาก (1 มก. / กก. / วันไม่เกิน 80 มก. / วัน) การลด Prednisone เสร็จสมบูรณ์ภายใน 6 เดือนหลังจากเริ่มการรักษาในการศึกษา การวัดจุดสิ้นสุดหลักคือความสำเร็จของการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์ที่ 6 เดือนที่กำหนดเป็น กิจกรรมหลอดเลือดอักเสบเบอร์มิงแฮม สำหรับ granulomatosis ของ Wegener (BVAS / WG) เท่ากับ 0 และไม่มีการบำบัดด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ ระยะขอบที่ไม่ต่ำกว่าค่าเริ่มต้นสำหรับความแตกต่างระหว่างการรักษาคือ 20% การศึกษาแสดงให้เห็นถึงความไม่ด้อยกว่าของ MabThera ต่อ cyclophosphamide สำหรับการให้อภัยที่สมบูรณ์ (CR) ที่ 6 เดือน (ตารางที่ 14) สังเกตประสิทธิภาพของทั้งผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยและผู้ป่วยโรคกำเริบ (ตารางที่ 15)

ตารางที่ 14 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่ได้รับการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์ใน 6 เดือน (ประชากรที่ตั้งใจจะรักษา *)

มาบเถรา (n = 99) ไซโคลฟอสฟาไมด์ (n = 98) ความแตกต่างระหว่างการรักษา (MabThera-Cyclophosphamide) แบดเจอร์ 63,6% 53,1% 10,6% 95.1% CI b (-3.2%, 24.3%) - CI = ช่วงความเชื่อมั่น - * การใส่ร้ายกรณีที่เลวร้ายที่สุด ความไม่ด้อยกว่านั้นแสดงให้เห็นเมื่อขีดจำกัดล่าง (- 3.2%) มากกว่าระยะขอบที่ไม่ด้อยกว่าที่กำหนดไว้ล่วงหน้า (- 20%) ข ระดับความเชื่อมั่น 95.1% สะท้อนถึง 0.001 อัลฟาเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาการวิเคราะห์ โฆษณาชั่วคราว ของประสิทธิผล

ตารางที่ 15 ภาวะทุเลาสมบูรณ์เมื่ออายุ 6 เดือน จำแนกตามสถานะโรค

มาบเธอรา ไซโคลฟอสฟาไมด์ ความแตกต่าง (95% CI) ผู้ป่วยทั้งหมด n = 99 n = 98 การวินิจฉัยใหม่ n = 48 n = 48 อาการกำเริบ n = 51 n = 50 การให้อภัยที่สมบูรณ์ ผู้ป่วยทั้งหมด 63,9% 53,1% 10,6% (-3,2, 24,3) การวินิจฉัยใหม่ 60,4% 64,6% - 4,2% (- 23,6, 15,3) อาการกำเริบ 66,7% 42,0% 24,7%

การระบุแหล่งที่มาของกรณีที่เลวร้ายที่สุดจะนำไปใช้กับผู้ป่วยที่มีข้อมูลที่ขาดหายไป

หายสมบูรณ์เมื่ออายุ 12 และ 18 เดือน

ในกลุ่ม MabThera 48% ของผู้ป่วยได้รับ CR ที่ 12 เดือนและ 39% ของผู้ป่วยได้รับ CR ที่ 18 เดือน ในผู้ป่วยที่รักษาด้วย cyclophosphamide (ตามด้วย azathioprine เพื่อรักษาการให้อภัยอย่างสมบูรณ์) 39% ของผู้ป่วยได้รับ CR ที่ 12 เดือนและ 33% ของผู้ป่วยได้รับ CR ที่ 18 เดือน ตั้งแต่เดือนที่ 12 ถึงเดือนที่ 18 พบการกำเริบของโรค 8 ครั้งในกลุ่ม MabThera เทียบกับ 4 ครั้งในกลุ่ม cyclophosphamide

การพักผ่อนกับ MabThera

จากการตัดสินของผู้วิจัย ผู้ป่วย 15 รายได้รับการบำบัดด้วย MabThera หลักสูตรที่สองสำหรับการรักษาอาการกำเริบของโรคที่เกิดขึ้นระหว่าง 6 ถึง 18 เดือนหลังจากหลักสูตรแรกของ MabThera ข้อมูลที่จำกัดจากการศึกษาในปัจจุบันทำให้ไม่สามารถสรุปผลใดๆ เกี่ยวกับประสิทธิภาพของ หลักสูตรต่อมาของ MabThera ในผู้ป่วย granulomatosis ที่มี polyangiitis และ polyangiitis ด้วยกล้องจุลทรรศน์

การบำบัดด้วยกดภูมิคุ้มกันแบบต่อเนื่องอาจเหมาะสมอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดซ้ำ (เช่น มีประวัติการกำเริบครั้งก่อนและ granulomatosis ที่มี polyangiitis หรือผู้ป่วยที่มีการสร้าง B-cell ขึ้นใหม่นอกเหนือจาก PR3-ANCA ระหว่างการตรวจติดตาม) เมื่อมีการบรรเทาอาการด้วย MabThera การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่องอาจได้รับการพิจารณาเพื่อป้องกันการกำเริบของโรค ยังไม่มีการกำหนดประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ MabThera ในการบำบัดรักษา

การทดสอบในห้องปฏิบัติการ

ผู้ป่วยทั้งหมด 23/99 ราย (23%) ที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ในการศึกษานี้ได้รับการทดสอบในเชิงบวกสำหรับ HACA ภายใน 18 เดือน ไม่มีผู้ป่วย 99 รายที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera ที่เป็นบวก HACA ที่การตรวจคัดกรอง ความสำคัญทางคลินิกของการพัฒนา HACA ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย MabThera นั้นไม่ชัดเจน


05.2 "คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน

จาก "การวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรของผู้ป่วยเอชแอล 298 คนที่ได้รับ" การฉีด MabThera เพียงครั้งเดียวหรือหลายครั้งในฐานะตัวแทนเดียวหรือร่วมกับการบำบัดด้วย CHOP (ขนาดยาของ MabThera ที่ใช้ตั้งแต่ 100 ถึง 500 มก. / ตร.ม. ) ประมาณการประชากรโดยทั่วไปสำหรับ การกวาดล้างแบบไม่จำเพาะ (CL1), การกวาดล้างจำเพาะ (CL2) ที่มีแนวโน้มว่าจะมีเซลล์ B หรือมวลเนื้องอก และปริมาตรช่องกลางของการกระจาย (V1) คือ 0.14 ลิตรต่อวัน 0.59 ลิตรต่อวัน และ 2.7 ลิตรตามลำดับ ค่ามัธยฐานของครึ่งชีวิตการกำจัดขั้วโดยประมาณของ MabThera คือ 22 วัน (ช่วง: 6.1 - 52 วัน) จำนวนเซลล์บวกของ CD19 ที่เส้นฐานและเส้นผ่านศูนย์กลางของรอยโรคเนื้องอกที่วัดได้มีส่วนทำให้เกิดความแปรปรวนใน CL2 ของ MabThera เมื่อดูจากข้อมูลจาก 161 ผู้ป่วยที่รับประทาน 375 มก. / ตร.ม. เป็นยาทางหลอดเลือดดำเป็นเวลา 4 ครั้งต่อสัปดาห์ ผู้ป่วยที่มีจำนวนเซลล์ที่เป็นบวกของ CD19 สูงหรือมีเนื้องอกที่ใหญ่กว่าจะมี CL2 สูงกว่า อย่างไรก็ตาม ส่วนใหญ่ของความแปรปรวนระหว่างบุคคลยังคงอยู่สำหรับ CL2 หลังจากการแก้ไขสำหรับ CD19 - จำนวนเซลล์บวกและเส้นผ่านศูนย์กลางของเนื้องอก V1 แตกต่างกันไปตามพื้นที่ผิวของร่างกาย (พื้นที่ผิวกาย, BSA) และการบำบัดด้วย CHOP ความแปรปรวนใน V1 (27.1% และ 19.0%) ที่กำหนดโดยช่วง BSA (1.53 ถึง 2.32 ตร.ม. ) และการบำบัดด้วย CHOP ร่วมกัน ตามลำดับ ค่อนข้างน้อย อายุ เพศ และประสิทธิภาพสถานะ WHO ไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ MabThera นี้ การวิเคราะห์ชี้ให้เห็นว่าการปรับปริมาณของ MabThera กับตัวแปรร่วมที่ประเมินแล้วไม่น่าจะส่งผลให้ความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ

MabThera ซึ่งได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำในขนาด 375 มก. / ม. 2 ทุกสัปดาห์เป็นเวลา 4 ครั้งถึง 203 คน NHL ที่ไร้เดียงสาต่อ MabThera ส่งผลให้ Cmax เฉลี่ยหลังจากการฉีดยาครั้งที่ 4 ที่ 486 ไมโครกรัม / มล. (ช่วง: 77.5 - 996 , 6 ไมโครกรัม / มล.)Rituximab ตรวจพบได้ในซีรัมของผู้ป่วย 3 - 6 เดือนหลังจากเสร็จสิ้นการรักษาครั้งล่าสุด

หลังการให้ยา MabThera ในขนาด 375 มก. / ตร.ม. เป็นยาฉีดเข้าเส้นเลือดดำ ในช่วงเวลารายสัปดาห์สำหรับผู้ป่วย NHL จำนวน 8 รายถึง 37 ราย ค่าเฉลี่ย C เพิ่มขึ้นเมื่อมีการให้ยาแต่ละครั้ง ตั้งแต่ค่าเฉลี่ย 243 ไมโครกรัม / มิลลิลิตร (ช่วง: 16 - 582 ไมโครกรัม / มิลลิลิตร) หลังจากการให้ยาครั้งแรกเป็น 550 ไมโครกรัม / มิลลิลิตร ( ช่วง : 171 - 1177 mcg / ml) หลังจากฉีดครั้งที่แปด

ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ของ MabThera เมื่อให้ยา 6 ครั้ง 375 มก. / ม. 2 ร่วมกับเคมีบำบัด CHOP 6 รอบมีความคล้ายคลึงกับที่พบใน MabThera เพียงอย่างเดียว

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง

MabThera ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำด้วยขนาดยารอบแรก 375 มก. / ม. 2 เพิ่มขึ้นเป็น 500 มก. / ม. 2 ในแต่ละรอบที่ตามมาเป็นเวลา 5 ครั้งร่วมกับ fludarabine และ cyclophosphamide ในผู้ป่วยที่มี CLL ค่า Cmax เฉลี่ย (N = 15) หลังการให้ยาครั้งที่ 5 500 มก. / ม. 2 คือ 408 ไมโครกรัม / มล. (ช่วง 97-764 ไมโครกรัม / มล.) และอายุขัยเฉลี่ยปลาย 32 วัน (ช่วง 14-62 วัน)

ข้ออักเสบรูมาตอยด์

หลังจากได้รับ MabThera ทางหลอดเลือดดำสองครั้งในขนาด 1,000 มก. ห่างกันสองสัปดาห์ ระยะครึ่งชีวิตเฉลี่ยสุดท้ายคือ 20.8 วัน (ช่วง 8.58 ถึง 35.9 วัน) ค่าเฉลี่ยการกวาดล้างของระบบคือ 0.23 ลิตรต่อวัน (ช่วง 0.091 ถึง 0.67 ลิตร / วัน) และปริมาณการกระจายของสภาวะคงตัวเฉลี่ย 4.6 ลิตร (ช่วง 1.7 ถึง 7.51 ลิตร) ประชากรของข้อมูลเดียวกันให้ค่าเฉลี่ยที่คล้ายกันสำหรับการกวาดล้างอย่างเป็นระบบและครึ่งชีวิต 0.26 ลิตร / วันและ 20.4 วัน ตามลำดับ การวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรเปิดเผยว่า BSA และเพศเป็นตัวแปรร่วมที่สำคัญที่สุดในการอธิบายความแปรปรวนระหว่างบุคคลในพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ หลังจากปรับ BSA แล้ว อาสาสมัครชายมีปริมาณการกระจายตัวที่สูงกว่าและการกวาดล้างได้เร็วกว่าอาสาสมัครเพศหญิง ความแตกต่างทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับเพศไม่ถือว่ามีความเกี่ยวข้องทางคลินิกและไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา ไม่มีข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วยที่มีภาวะไตหรือตับไม่เพียงพอ

เภสัชจลนศาสตร์ของ rituximab ได้รับการประเมินตามปริมาณ 500 มก. และ 1000 มก. ทางหลอดเลือดดำ (iv) สองครั้งในวันที่ 1 และ 15 ในสี่การศึกษา ในการศึกษาทั้งหมดเหล่านี้เภสัชจลนศาสตร์ของ rituximab มีปริมาณตามสัดส่วนในช่วงการให้ยาที่ จำกัด ที่ศึกษา ค่าเฉลี่ยซีรั่ม Cmax ของ rituximab หลังจากการให้ยาครั้งแรกอยู่ระหว่าง 157 ถึง 171 mcg / mL สำหรับขนาด 2 x 500 มก. และระหว่าง 298 และ 341 mcg / mL สำหรับขนาด 2 x 1000 มก. หลังจากการฉีดยาครั้งที่สองค่า Cmax เฉลี่ยอยู่ระหว่าง 183 ถึง 198 mcg / mL สำหรับขนาด 2 Ãù 500 มก. และระหว่าง 355 ถึง 404 mcg / ml สำหรับ 2 ปริมาณคือ 1000 มก. ค่าเฉลี่ยครึ่งชีวิตของการกำจัดขั้วคือระหว่าง 15 ถึง 16 วันสำหรับขนาดยา 2 x 500 มก. และระหว่าง 17 ถึง 21 วันสำหรับยา 2 ขนาดคือ 1,000 มก. Cmax อยู่ระหว่าง 16 ถึง 19% ซึ่งสูงขึ้นหลังจากการให้ยาครั้งที่สอง เมื่อเทียบกับการฉีดครั้งแรกสำหรับทั้งสองโดส

เภสัชจลนศาสตร์ของยาริตูซิแมบได้รับการประเมินหลังจากฉีดเข้าเส้นเลือดดำสองครั้ง 500 มก. และ 1,000 มก. หลังแปรรูปซ้ำในรอบที่สอง ค่าเฉลี่ย Cmax ในซีรัมของ rituximab หลังการให้ยาครั้งแรกมีค่าตั้งแต่ 170 ถึง 175 mcg / mL สำหรับขนาด 2 x 500 มก. และระหว่าง 317 ถึง 370 mcg / mL สำหรับขนาด 2 x 1000 มก. หลังจากการฉีดยาครั้งที่สอง ค่า Cmax เฉลี่ยคือ 207 mcg / mL สำหรับขนาด 2 x 500 มก. และระหว่าง 377 ถึง 386 mcg / mL สำหรับขนาด 2 x 1000 มก. ค่าเฉลี่ยครึ่งชีวิตการกำจัดขั้วหลังการให้ยาครั้งที่สอง หลังจากรอบที่สอง คือ 19 วันสำหรับขนาดยา 2 x 500 มก. และระหว่าง 21 ถึง 22 วันสำหรับขนาดยา 2 x 1000 มก. พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ rituximab เทียบได้กับการรักษาทั้งสองหลักสูตร

พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในประชากรของอาสาสมัครที่มีการตอบสนองไม่เพียงพอต่อแอนติบอดี TNF ภายใต้ระบบการปกครองยาเดียวกัน (2 x 1000 มก. iv ห่างกัน 2 สัปดาห์) มีความคล้ายคลึงกันกับความเข้มข้นของซีรั่มสูงสุดเฉลี่ย 369 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตรและ "ครึ่ง- ชีวิต" ขั้วเฉลี่ย 19.2 วัน

Granulomatosis with polyangiitis และ microscopic polyangiitis จากการวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรของข้อมูลจากผู้ป่วย 97 ที่เป็น granulomatosis with polyangiitis และ microscopic polyangiitis ที่ได้รับ MabThera 375 มก. / ม. 2 สัปดาห์ละครั้งเป็นเวลาสี่สัปดาห์ ค่าเฉลี่ยครึ่งชีวิตที่กำจัดได้คือ 23 วัน (ช่วง 9 ถึง 49 วัน) ค่าเฉลี่ยการกวาดล้างและปริมาตรของการกระจายของ rituximab คือ 0.313 L / วัน (ช่วง 0.116 ถึง 0.726 L / วัน) และ 4.50 L (ช่วง 2.25 ถึง 7.39L) ตามลำดับ พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ rituximab ในผู้ป่วยเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกับที่พบในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์


05.3 ข้อมูลความปลอดภัยพรีคลินิก

Rituximab มีความเฉพาะเจาะจงสูงสำหรับแอนติเจน CD20 บนเซลล์ B การศึกษาความเป็นพิษของลิง ลิงแสม พวกเขาไม่เปิดเผยผลกระทบใด ๆ นอกจากการพร่องทางเภสัชวิทยาของเซลล์ B ในเลือดและเนื้อเยื่อของต่อมน้ำเหลืองที่คาดหวัง

การศึกษาความเป็นพิษเชิงวิวัฒนาการได้ดำเนินการในลิง ลิงแสม ด้วยปริมาณสูงถึง 100 มก. / กก. (การรักษาในวันที่ตั้งครรภ์ 20-50) และได้แสดงให้เห็นว่าไม่มีหลักฐานของความเป็นพิษของทารกในครรภ์เนื่องจาก rituximab อย่างไรก็ตามการพร่องได้รับการสังเกตในอวัยวะน้ำเหลืองของเซลล์ B ที่ขึ้นกับขนาดของทารกในครรภ์ เภสัชวิทยาซึ่งคงรักษาไว้จนถึงหลังคลอดและสัมพันธ์กับการลดระดับ IgG ในสัตว์แรกเกิดที่ได้รับผลกระทบ จำนวนเซลล์ B กลับเป็นปกติในสัตว์เหล่านี้ภายใน 6 เดือนหลังคลอดและไม่ทำให้ปฏิกิริยาการสร้างภูมิคุ้มกันบกพร่อง

ยังไม่ได้ทำการทดสอบมาตรฐานเพื่อตรวจสอบการกลายพันธุ์ เนื่องจากการทดสอบเหล่านี้ไม่เกี่ยวข้องกับโมเลกุลนี้ ไม่ได้มีการศึกษาสัตว์ในระยะยาวเพื่อตรวจสอบศักยภาพในการก่อมะเร็งของ rituximab

ไม่มีการศึกษาเฉพาะเจาะจงเพื่อตรวจสอบผลของ rituximab ต่อภาวะเจริญพันธุ์ โดยทั่วไปในการศึกษาความเป็นพิษของลิงลิงแสม ไม่พบผลเสียต่ออวัยวะสืบพันธุ์เพศชายหรือเพศหญิง

06.0 ข้อมูลทางเภสัชกรรม

06.1 สารเพิ่มปริมาณ

โซเดียมซิเตรต

โพลีซอร์เบต 80

เกลือแกง

โซเดียมไฮดรอกไซด์

กรดไฮโดรคลอริก

น้ำฉีด


06.2 ความเข้ากันไม่ได้

ไม่พบความไม่ลงรอยกันระหว่าง MabThera กับโพลีไวนิลคลอไรด์หรือถุงโพลีเอทิลีน หรืออุปกรณ์การแช่


06.3 ระยะเวลาที่ใช้ได้

30 เดือน

สารละลายของ MabThera ที่เตรียมไว้สำหรับการแช่จะมีความคงตัวทางร่างกายและทางเคมีเป็นเวลา 24 ชั่วโมงที่อุณหภูมิระหว่าง 2 ° C ถึง 8 ° C และต่อมาเป็นเวลา 12 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้อง

จากมุมมองทางจุลชีววิทยา ควรใช้สารละลายที่เตรียมไว้สำหรับการแช่ทันที หากไม่ใช้ทันที ระยะเวลาและเงื่อนไขในการจัดเก็บก่อนใช้งานเป็นความรับผิดชอบของผู้ใช้ และโดยปกติจะไม่เกิน 24 ชั่วโมงที่อุณหภูมิ ระหว่าง 2 ° C ถึง 8 ° C เว้นแต่การเจือจางเกิดขึ้นในสภาวะปลอดเชื้อที่มีการควบคุมและตรวจสอบแล้ว


06.4 ข้อควรระวังพิเศษสำหรับการจัดเก็บ

เก็บในตู้เย็น (2 ° C - 8 ° C) เก็บภาชนะไว้ในบรรจุภัณฑ์ด้านนอกเพื่อป้องกันไม่ให้ถูกแสง

สำหรับสภาวะการเก็บรักษาหลังการเจือจางผลิตภัณฑ์ยา ดูหัวข้อ 6.3


06.5 ลักษณะการบรรจุทันทีและเนื้อหาของบรรจุภัณฑ์

ขวดแก้วใส Type I พร้อมจุกยางบิวทิลที่มีริตูซิแมบ 100 มก. ใน 10 มล. แพ็ค 2 ขวด.


06.6 คำแนะนำในการใช้งานและการจัดการ

MabThera มีจำหน่ายในขวดโหลแบบใช้ครั้งเดียวที่ปราศจากสารกันบูด ปราศจากสารกันบูด

ภายใต้สภาวะปลอดเชื้อ ปริมาณที่ต้องการของ MabThera และเจือจางให้ความเข้มข้นที่คำนวณได้ 1 ถึง 4 มก. / มล. ของ rituximab ลงในถุงแช่ที่มีสารละลายโซเดียมคลอไรด์ปลอดเชื้อ 9 มก. / มล. (0.9%) สำหรับการฉีด ) หรือ ดี-กลูโคส 5% ในน้ำ ในการผสมสารละลาย ให้ค่อยๆ พลิกถุงเพื่อไม่ให้เกิดฟอง ต้องใช้ความระมัดระวังเพื่อให้แน่ใจว่าน้ำยาฆ่าเชื้อที่เตรียมไว้ เนื่องจากผลิตภัณฑ์ยาไม่มีสารกันบูดต้านจุลชีพหรือสารต้านแบคทีเรีย จึงควรปฏิบัติตามเทคนิคปลอดเชื้อ ควรตรวจดูผลิตภัณฑ์ยาทางสายตาด้วยสายตาเพื่อหาอนุภาคหรือการเปลี่ยนสีก่อนให้ยา

ยาที่ไม่ได้ใช้และของเสียที่ได้จากยานี้ต้องกำจัดตามระเบียบข้อบังคับของท้องถิ่น

07.0 ผู้ทรงอำนาจการตลาด

Roche Registration Limited

6 ฟอลคอน เวย์

ไชร์ พาร์ค

เวลลิน การ์เดน ซิตี้

AL7 1TW

สหราชอาณาจักร

08.0 หมายเลขอนุญาตการตลาด

EU / 1/98/067/001

033315019

09.0 วันที่อนุญาตครั้งแรกหรือต่ออายุการอนุญาต

วันที่ได้รับอนุญาตครั้งแรก: 2 มิถุนายน 1998

วันที่ต่ออายุครั้งล่าสุด: 2 มิถุนายน 2551

10.0 วันที่แก้ไขข้อความ

11.0 สำหรับยาวิทยุ กรอกข้อมูลเกี่ยวกับปริมาณรังสีภายในให้ครบถ้วน

12.0 สำหรับยาวิทยุ คำแนะนำเพิ่มเติมโดยละเอียดเกี่ยวกับการเตรียมที่เป็นแบบอย่างและการควบคุมคุณภาพ

แท็ก:  โภชนาการและกีฬา สุขภาพ ผลิตภัณฑ์เสริมความงาม 





แนะนำ








ตัวเลือกของบรรณาธิการ
ประโยชน์ด้านสุขภาพของอาหารเมดิเตอร์เรเนียน
ประโยชน์ด้านสุขภาพของอาหารเมดิเตอร์เรเนียน
Mabthera: ใช้สำหรับโรคอะไร? มีไว้เพื่ออะไร? ใช้อย่างไรและเมื่อใดไม่ควรใช้ คำเตือนและผลข้างเคียง